Science：氮原子插入C=C双键的氧化胺化反应

导读

近日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zürich）Bill Morandi课题组报道了利用氮原子直接插入非活化C=C双键来获得氮杂丙二烯阳离子中间体，且根据烯烃的不同取代模式将这些中间体转化为相应的腈或脒产物。此转化操作简单，具有高度的官能团兼容性且适用于众多非活化烯烃。其中，商业可得且廉价的高价碘试剂的使用是反应成功的关键。值得注意的是，此方法可以作为合成酰胺和胺以及15N-标记分子的一般策略。文章链接DOI：10.1126/science.adq4980。

（图片来源：Science）

正文

含氮分子是制药、农化和材料工业中最重要的一类化合物。例如，最近80%以上的畅销药物中至少含有一个氮原子。因此，碳氮键的构建是合成有机化学的一个核心研究领域。烯烃是含氮化合物中的一类关键前体，它们广泛存在于石化原料和萜烯中，且它们可以作为合成中间体广泛使用。利用烯烃π-键的反应活性，化学家们已经开发了大量有效引入氮官能团的合成反应，包括叠氮化、氢胺化和氨基官能团化。相比之下，通过将较强的C(sp2)-C(sp2)双键完全裂解来构建C-N键的方法仍然很少见（Fig. 1a）。臭氧分解是工业界和学术界中裂解C(sp2)-C(sp2)双键最重要的方法之一，而其合成应用进一步突出了这种裂解反应的重要性（Fig. 1b）。鉴于这些反应的合成效用和含氮化合物的重要性，直接通过烯烃裂解反应来构建C-N键将成为有机合成的重要工具。基于Gassman课题组所提出的游离氮杂丙二烯阳离子为N-Cl氮杂环丙烷物种的溶剂解中的中间体（Fig. 1c），近日，瑞士苏黎世联邦理工学院Bill Morandi课题组利用氮原子直接插入非活化C=C双键来获得氮杂丙二烯阳离子中间体，且根据烯烃的不同取代模式将这些中间体转化为相应的腈或脒类产物（Fig. 1d）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：Science）

此反应的几个关键挑战如下：(1)非活化烯烃的固有低反应活性；（ii）溶剂对氮杂丙二烯阳离子的过早淬灭；（iii）协调和控制复杂多合成步骤序列。通过对反应进行尝试和一系列条件筛选，作者发现当使用线性烯烃为起始原料时，可以生成相应的腈类产物；而当使用分枝烯烃为起始原料时，可以生成相应的脒类产物。反应的最优条件为：PIFA（4.8 equiv），H2NCOONH4（6.2 equiv），HFIP中0-25oC 反应30分钟。

在得到了最优反应条件后，作者分别对此转化的底物范围进行了探索。实验结果表明，一系列不同取代的线性烯烃、炔烃、酯、醇、卤代烯烃、含杂环的烯烃均可顺利实现转化，以中等至良好的产率得到相应的腈类产物1-38（Fig. 2）。值得注意的是，一系列药物相关分子，如artesunate (25), celecoxib (26), lumacaftor (27), cholic acid (28), telmisartan (29), (-)-methyl jasmonate (31)等均可顺利实现转化，证明了此策略的实用性。此外，具有较大空间位阻的烯烃也同样能高产率得到相应腈类产物。

（图片来源：Science）

接下来，作者探索分枝烯烃的兼容性（Fig. 3）。对于一系列不同1,1-二取代烯烃，其在反应中会发生氮杂贝克曼重排过程，以良好的区域选择性和立体保持的方式转化为相应的脒类产物39-50。值得注意的是，天然萜类化合物也能发生相应的脱烯胺化反应，以良好的立体选择性得到相应的产物。

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Fig. 4展示了此反应的初步机理假设。根据先前的文献报道，作者提出了原位形成亲电氮物种与非活化烯烃a形式的 [2+1]-环加成，得到活化的氮杂环丙烷物种b。随后，该物种可以进行协同的开环和碘苯的解离（这是通过粗反应混合物的1H NMR观察到的），在起始原料的双键中直接插入一个氮原子后形成氮杂丙二烯阳离子c。中间体c的质谱可以通过高分辨率质谱测定，证明了该物种可能是反应的中间体。当使用(-)-isopulegol（51）的捕获实验得到不稳定亚胺51a时，进一步支持了氮杂丙二烯阳离子的存在。这种不稳定的物种可以成功地水解为51b或还原为51c，并通过单晶X-射线衍射表征为单一非对映体。

氮杂丙二烯阳离子c形成后，通过氨解生成d，d可以经过质子转移和甲基亚胺的移除形成亚胺物种e。亚胺物种e可以配位到另一当量的I(III)上，其可以通过氧化得到相应的腈h。通过分离相应的二氢吡唑（52a）作为N-boc保护的氨基丁-3-烯反应的主要产物（52），支持了N-亲电亚胺中间体f。当使用4-苯基丁烯（53）在标准条件下反应时，可以以60%的NMR产率得到了腈产物53b，同时也以26%的分离产率观察到喹啉（53a）作为次要产物，表明反应遵循分子内亲电芳香取代和氧化序列（55）。当使用α-甲基化类似物（54）反应时，作者以高收率观察到了2-甲基喹啉（54a）的生成。这些实验结果均表明，N-亲电亚胺物种可能是反应的关键中间体。在酮亚胺的情况下，氧化过程通过贝克曼重排成i，而i可以被过量的氨捕获，从而得到脒j。

此外，当作者使用包含一个与仲醇相邻的支链烯烃基团的(-)-dihydrocarveol（55）反应时，作者观察到在贝克曼重排后完全转化为酰亚胺酯产物（55a）。用稀酸水溶液进行质子化后作者得到了晶体并对其盐酸盐进行表征。

总的来说，贝克曼重排可以良好的将立体化学信息保留并具有完全的区域选择性。除了它们的机理价值外，捕获实验表明此方法也可以用于直接合成N-杂环，如1,3-噁嗪烷，N-取代4,5-二氢- 1H -吡唑或喹啉。

最后，作者发现氨基甲酸铵可以被乙酸铵和磷酸钾的组合所取代，作者可以利用该组合合成各种腈（15N-12a,15N-52b），脒（15N2-41a,15N2-44a,15N2-47a）及其皂化产物（15N-41b,15N-41c）的15N类似物。同样，作者可以获得各种捕获产物（15N-52a,15N-54a,15N-55a·HCl）的15N类似物。

（图片来源：Science）

总结

Bill Morandi课题组开发了一种氧化胺化反应，其中直链烯烃可以被裂解转化成腈，而支链烯烃被转化为脒。作者假设了一种将氮原子插入到非活化烯烃的C(sp 2) -C(sp 2 )键的机理，实现了瞬态氮杂丙二烯阳离子中间体在合成上的应用。该反应操作简单，不需要排除空气或水分，并具有良好的官能团兼容性。此转化为发现和制备重要的含氮产品开辟了新的道路。

文献详情：

Oxidative amination by nitrogen atom insertion into carbon-carbon double bonds.

Yannick Brägger, Ann-Sophie K. Paschke, Nima Nasiri, Bence B. Botlik, Francesco Felician, Bill Morandi*.

Science,2025

https://www. science.org/doi/10.1126/science.adq4980

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