Adv Sci︱黄亚非/汪辉/曾万江联合报道基于γδT细胞与αβT细胞的宫颈癌免疫治疗新策略

宫颈癌 （Cervical Cancer） 是女性第四大常见癌症，晚期患者由于缺乏有效治疗手段而预后较差，总体生存期仅7个月，五年生存率仅17%。免疫治疗在多种癌症中展现出潜力，其中免疫检查点抑制剂 （ICI） 已获批用于晚期宫颈癌。然而，ICI单药治疗的客观缓解率仅14.6%-27.8%，即使联合PD-1和CTLA-4抗体，其疗效也仅提高至22%-46%，且不同患者疗效不一。当前免疫治疗主要应用αβ T 细胞的抗瘤功能，但其抗肿瘤活性依赖抗原递呈细胞 （APCs） ，而晚期宫颈癌患者常出现肿瘤细胞HLA （发挥抗原递呈作用的关键分子） 丢失以及肿瘤组织中APC浸润少或功能障碍等现象，导致极易发生免疫逃逸。相比之下，γδ T 细胞作为固有免疫细胞，其能够在受到刺激后快速活化，并以不依赖抗原递呈的方式直接识别肿瘤相关分子 （如 MICA/B、磷酸抗原） 并发挥杀瘤作用。此外，一种外周血中最常见的γδ T 细胞亚群—Vγ9Vδ2 T细胞—还可通过分泌 IFN-γ及抗原交叉呈递增强αβ T 细胞抗肿瘤免疫应答。这些均提示Vγ9Vδ2 T细胞在肿瘤免疫治疗中的应用前景。然而，既往基于γδ T 细胞的肿瘤免疫治疗研究多集中于血液系统肿瘤，且都仅应用了其直接杀瘤的功能；而在实体瘤中，尤其是宫颈癌中Vγ9Vδ2 T 细胞具有怎样的分布和活化特征，其是否参与抗宫颈癌免疫应答，以及通过何种方式参与均不清楚，这使得Vγ9Vδ2 T 细胞在包括宫颈癌在内的实体瘤免疫治疗中的应用存在阻碍。

近日，华中科技大学同济医学院基础医学院黄亚非教授、浙江大学医学院附属妇产科医院汪辉教授以及华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科曾万江教授团队研究人员合作在Advanced Science杂志发表了题为Autologous Peripheral Vγ9Vδ2 T Cell Synergizes with αβ T Cell Through Antigen Presentation and BTN3A1 Blockade in Immunotherapy of Cervical Cancer的研究型文章，揭示了宫颈癌患者外周来源的Vγ9Vδ2 T 细胞在扩增后可通过抗原递呈和阻断BTN3A1双重作用机制增强αβ T 细胞的抗宫颈癌应答，将二者联合能够发挥协同抗瘤效应，且这种新型的免疫治疗策略还可与传统化疗联合进而更高效的抵抗宫颈癌

为明确宫颈癌患者外周来源Vγ9Vδ2 T 细胞扩增产物的抗瘤作用和机制，研究团队成员分别利用模式抗原（鸡卵清白蛋白OVA和黑色素瘤相关抗原Mart-1）、宫颈癌细胞来源抗原和Mart-1特异性TCR-T细胞进行体外研究，揭示Vγ9Vδ2 T 细胞可通过摄取、处理和呈递抗原，并可分别通过I类和II类递呈方式激活CD8+和CD4+ T细胞，进而诱导后者活化和杀伤宫颈癌细胞，表明宫颈癌患者来源Vγ9Vδ2 T 细胞经扩增后可通过抗原递呈诱导αβ T 细胞活化和抗瘤，这为解决宫颈癌中抗原递呈细胞缺失和功能障碍等问题提供了可能。此外，基于多组学测序和生物信息学分析，该团队成员成功获得宫颈癌患者的肿瘤新生抗原，并通过负载新生抗原或将新生抗原序列过表达至患者自身来源Vγ9Vδ2 T 细胞，该团队发现Vγ9Vδ2 T 细胞可通过递呈新生抗原激活患者肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL），这也为进一步将Vγ9Vδ2 T 细胞应用于基于新生抗原的肿瘤免疫治疗提供了依据。

为探究Vγ9Vδ2 T 细胞的体内抗瘤作用和机制，团队成员基于多组学分析和体外研究结果，创新性地将Vγ9Vδ2 T 细胞与αβ T 细胞或TIL联合（即γδ T/αβ T或γδ T/TIL疗法）分别用于宫颈癌细胞系移植瘤和宫颈癌PDX肿瘤的过继输注治疗。为明确Vγ9Vδ2 T 细胞抗原递呈功能在联合输注中的作用，团队成员将Vγ9Vδ2 T 细胞分别设置负载宫颈癌抗原组和不负载抗原组。结果显示，在宫颈癌细胞系移植瘤模型中，相较于未负载抗原组，负载抗原组可发挥更好的协同抵抗宫颈癌效应，且肿瘤组织中CD4+ T细胞的浸润水平以及CD4+和CD8+ T细胞的活化水平更高；在宫颈癌PDX模型中，γδ T/TIL治疗组抗瘤效果优于TIL单独治疗组，且γδ T细胞负载抗原时抗瘤效果最佳。

在进一步研究中，该团队成员发现经历过化疗的宫颈癌患者外周Vγ9Vδ2 T 细胞的比例和肿瘤组织中Vγ9Vδ2 T 细胞的活化水平更高，这提示研究者进一步探究γδ T/αβ T疗法能否与化疗发挥协同抗宫颈癌效应。实验结果证实了该推测，联合化疗可显著增加γδ T/αβ T疗法的疗效，且负载肿瘤抗原组仍发挥最显著的抗瘤效果，这可能与该组肿瘤组织中CD8+ T细胞浸润和活化水平的增加相关。

通过上述模型以及部分体外验证实验，该团队成员发现除直接杀伤肿瘤细胞和通过递呈抗原诱导αβ T 细胞杀瘤外，Vγ9Vδ2 T 细胞还可通过其TCR竞争性结合BTN3A1，阻断后者介导的αβ T 细胞活化抑制，进而以抗原递呈非依赖的方式进一步激活和维持αβ T 细胞的活化和抗瘤效应。BTN3A1在前期研究已被报道可通过结合CD45干扰TCR信号进而抑制αβ T 细胞的活化，但肿瘤细胞中BTN3A1的表达调控机制尚不清楚。该团队成员通过研究发现，活化T细胞来源的IFN-γ可通过激活JAK-STAT1通路诱导宫颈癌细胞表达BTN3A1。有趣的是，基于既往报道和上述研究结果，该团队成员认为BTN3A1很可能是类似于PD-L1的新型免疫检查点分子，而Vγ9Vδ2 T 细胞在其抗原递呈机制以外，还可通过充当BTN3A1的“免疫检查点抑制剂”，发挥激活和维持αβ T 细胞抗瘤活性的重要作用。

这项研究揭示了自体 Vγ9Vδ2 T 细胞可通过其抗原递呈功能和阻断BTN3A1介导的抑制作用，在宫颈癌免疫治疗中与 αβ T 细胞发挥协同抗瘤效应。基于该研究提出的新型免疫治疗策略，未来研究有望在临床环境中进一步验证Vγ9Vδ2 T 细胞与αβ T 细胞的协同抗瘤效应，并可探索将该策略应用于更多类型肿瘤的可能性。

华中科技大学同济医学院基础医学院韩军艳教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院冯玲教授和德国癌症中心Rienk Offringa教授对该文亦有贡献，也得到了基础医学院创新研究中心、华中科技大学分析测试中心医科分中心和华中科技大学同济医学院动物中心的技术支持。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202401230

制版人：十一

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