Nat Commun丨李心慰/宋玉祥/李娜合作揭示肠道来源硫化氢引起MASH肝脏c-kit+cDC1自噬性死亡和炎症分子机制

代谢功能障碍相关脂肪性肝病 （MASLD） ，之前称为非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） ，影响全球25%-30%的人口，已成为全球最常见的慢性肝病。其中约20%的患者会进一步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） ，面临肝脏纤维化、肝硬化甚至肝癌风险。因此，MASH已成为威胁全球健康领域的一个重大问题和挑战。固有免疫细胞在调控组织炎症发生和发展中起着关键作用，然而MASH发生的免疫病理机制尚不清楚。

近日，吉林大学李心慰教授、宋玉祥副教授和李娜教授合作在Nature Communications上发表题为Microbiota-derived H2S induces c-kit+ cDC1 autophagic cell death and liver inflammation in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis的研究论文，揭示肠道有害菌群代谢物硫化氢（H2S）通过“摧毁”肝脏保护性免疫细胞，引发MASH炎症的核心机制，为疾病干预提供了全新靶点。

研究团队通过质谱流式单细胞技术解析了MASH肝脏固有免疫细胞图谱，重新定义了一群c-kit+ cDC1树突状细胞亚群，其数量在MASLD发展为MASH过程中显著减少。随后证实该细胞亚群可通过分泌抗炎因子IL-10抑制肝脏炎症，其缺失与MASH肝脏炎症水平和肝损伤直接相关。进一步追踪发现，MASH肠道中产H2S菌 （脱硫弧菌属） 丰度异常升高，其代谢产物H2S随血流进入肝脏，成为免疫细胞的“杀手”。在高脂饮食诱导的小鼠模型中，移植脱硫弧菌或补充H2S均可诱导小鼠肝脏c-kit+ cDC1细胞死亡，肝脏炎症和纤维化加剧。反之，特异性敲除cDC1上的c-kit后，免疫细胞死亡被阻断，肝脏炎症和纤维化显著缓解。

研究揭示，肠道来源的H2S通过c-kit依赖的方式异常激活细胞自噬通路，导致肝脏cDC1发生自噬性死亡。这一过程不依赖传统的凋亡和坏死信号，而是通过过度激活细胞自噬破坏细胞结构。H2S作为肠道菌群-肝脏对话的关键介质，其过量产生打破了免疫保护与炎症的平衡。未来或可通过检测粪便产硫菌、H2S水平或肝脏cDC1细胞数量，实现MASH的早期预警，以及靶向肠道菌群、代谢产物和肝脏免疫细胞建立MASH防治的新策略。

吉林大学动物营养代谢病团队宋玉祥副教授、姜尚博士、王可心博士和兽医微生物学与免疫学团队李娜教授为本文共同第一作者，吉林大学动物营养代谢病团队李心慰教授为该论文的通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-57574-3.

制版人：十一

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