【IF 58.7】液体活检再突破！吴一龙教授牵头中国成果登陆国际顶刊Nature Medicine

导语

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，中枢神经系统（CNS）转移的发病率逐年攀升，包括脑转移（BMs）和脑膜转移（LMs），其临床表现高度异质化，严重影响患者的诊疗及生存。传统组织活检因侵入性高、样本获取困难等问题，严重制约CNS转移的分子特征研究与个体化治疗探索。近年来，脑脊液（CSF）ctDNA作为液体活检的一种新策略，在CNS转移瘤诊断和分子特征研究中的价值日益凸显，但其临床应用价值仍需进一步研究确认。

近日，吴一龙教授团队开展的一项大型队列研究，系统性评估了脑脊液ctDNA在肿瘤负荷监测、预后预测及指导治疗中的临床价值，并整合基因组及临床特征构建了一款基于脑脊液ctDNA的CNS转移预后模型。研究成果发表于

Nature Medicine

研究亮点

1、创新性：构建脑脊液ctDNA多指标预后模型，实现CNS转移患者精准风险分层

2、突破性：发现脑脊液ctDNA独有突变与预后较差相关，可揭示CNS特异性耐药机制，为CNS转移患者精准诊疗提供全新视角

3、可行性：脑脊液ctDNA阳性率高达84.8%，单次及动态监测可实现CNS转移患者的全程精准管理

研究内容

研究纳入了584例合并CNS转移NSCLC患者，共收集779份脑脊液样本和302份配对肿瘤组织样本进行NGS检测，以分析CNS转移基因组特征，并结合临床数据评估脑脊液ctDNA动态监测在预后、风险分层和治疗指导中的临床应用价值。

图1. 研究设计流程图

脑脊液ctDNA反映脑转移肿瘤负荷，为早期预警提供可靠依据

在脑转移患者中，ctDNA检出率为46.2%；与脑转移病灶数<5个或仅存在非靶向病灶的患者相比，具有≥5个可评估脑转移病灶数的患者，ctDNA检出率明显更高（64.7% vs. 33.3%，图2c），且ctDNA阳性组的脑病灶最长直径总和（SLD, Sum of the longest diameters）显著高于阴性组（698.9 mm² vs. 357.8 mm²，p=0.0045，图2d），且ctDNA最大变异等位基因频率（VAF）与肿瘤大小呈正相关（斯皮尔曼系数R=0.286，p=0.0018，图2e）。

在脑膜转移患者中，ctDNA检出率高达84.8%，且与脑脊液肿瘤细胞阳性率显著相关（p<0.001），在脑脊液细胞学阳性患者中ctDNA阳性率90.5% (209/231)，脑脊液细胞学阴性患者中ctDNA阳性率72.7% (80/110)（图2b）。

在通过MRI和脑脊液细胞学确认为仅脑转移（BM）的患者中，脑脊液ctDNA阳性患者2年内进展为脑膜（LM）转移比例高达48.5%（vs. 23.5%，p=0.03），提示脑脊液ctDNA检测可作为影像学的有力补充，早期识别脑膜转移高风险患者。

图2. 脑脊液ctDNA与肿瘤负荷的关系

脑脊液ctDNA独立提示预后，基于脑脊液 ctDNA构建脑转移多指标预后模型

ctDNA阴性患者的中位生存期（OS）显著长于阳性患者（21.4 vs. 11.1个月，p<0.0001， 图3a）。在初治、经治、脑转移及脑膜转移亚组中均得到了类似的结果，ctDNA阴性患者中位OS显著长于阳性患者（图3b、c）。即使在脑脊液细胞学阳性患者中，ctDNA阴性亚组仍表现出显著的生存优势（中位OS：19.4 vs. 10.8个月，p=0.001，图3d）。

另外，研究通过对比302例患者的配对肿瘤组织与脑脊液样本，首次发现68.3%的CNS转移患者脑脊液中存在肿瘤组织未检出的独有突变或拷贝数变异（CNV），且这些变异富集于RTK/RAS、PI3K、细胞周期和TGFβ信号通路，与更差的生存显著相关（中位OS：9.9个月 vs. 15.3个月，HR=1.64，p=0.006, 图3e）。

多因素Cox回归分析证实，脑脊液ctDNA阳性是患者OS的独立预测因子（HR=1.87，p<0.001, 图3f），其预后价值不受体能状态、转移负荷等其他变量干扰。这一结论为CNS转移患者的分层管理提供了分子层面的循证依据。

研究团队通过整合临床特征和脑脊液ctDNA等特征，基因单因素、多因素Cox回归分析，开发了一款脑脊液ctDNA多指标预后模型。模型纳入RB1变异、脑脊液ctDNA状态、ECOG PS评分、肿瘤转移负荷和全身进展等因素，可将患者分为高风险组和低风险组。在训练队列（n=292）、测试队列（n=292）和验证队列（n=106）中，模型均显示出良好的预后分层能力：高风险组中位OS分别为8.9个月、9.9个月和6.0个月，低风险组分别为20.2个月、26.4个月和11.3个月（图3g-i）。该模型在各队列中均能区分高风险与低风险患者，且低风险患者的OS都整体更长，这些结果支持该模型在NSCLC患者CNS转移风险分层中的潜在临床应用价值。这一模型突破了传统依赖影像学或单一生物标志物的局限性，为个体化治疗决策提供了标准化工具。

图3. 基于脑脊液ctDNA的预后模型分层生存曲线

脑脊液ctDNA动态监测指导治疗决策，揭示耐药机制

在536例携带可靶向变异的患者中，329例接受了靶向治疗。与传统治疗相比，接受脑脊液ctDNA匹配治疗的患者中位OS达15个月（vs. 8.6个月，p=0.003，图4a）。此外，脑脊液ctDNA检测还能助力免疫治疗策略优化，阳性患者接受免疫治疗后的生存期远高于阴性患者（17.4 vs. 3.9个月，p=0.02，图4b）。

在294例接受TKI治疗的患者中，26.9%（79/294）的耐药机制通过脑脊液ctDNA检测被发现，包括EGFR T790M、C797S和MET、ERBB2扩增等。在22例有配对肿瘤和脑脊液样本的患者中，45.5%（10/22）的耐药机制仅在脑脊液中检出，这一发现为克服CNS转移的靶向治疗耐药提供了全新视角（图4c）。针对耐药突变调整治疗方案的患者（如二次靶向治疗），中位OS显著延长（14.3个月 vs. 6.0个月，p=0.018，图4d）。

图4. 脑脊液ctDNA指导的靶向治疗生存获益

研究结论

本研究首次系统性建立了脑脊液ctDNA在非小细胞肺癌（NSCLC）中枢神经系统（CNS）转移患者中“精准检测-分层干预-个体化治疗-动态监测”的全链条应用体系，突破性解决CNS转移患者取样困难的临床问题，为CNS转移的全程管理提供了可推广的标准化方案。

2024年11月，FDA发布《ctDNA应用于早期实体瘤药物开发的行业指南》，鼓励将ctDNA检测纳入临床实践和临床试验中，用于筛选、富集患者及评价疗效。本研究发现脑脊液ctDNA对CNS转移风险分层和指导治疗有重要的临床价值。未来，随着临床研究的深入推进，这一技术有望成为CNS肿瘤精准医疗的核心工具，进一步改善NSCLC患者的生存结局。

专家简介

吴一龙 教授

广东省人民医院肿瘤学教授

博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

• 广东省医师协会（GDMDA）会长

• 广东省人民医院（GDPH）首席专家

• 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

• 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

• 2018-2024年临床医学领域全球高被引科学家

• 2020年世界肺癌大会（WCLC）主席

• 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员

• 中国临床肿瘤学会前理事长，现指导委员会主任委员

参考文献

Zheng M M, Zhou Q, Chen H J, et al. Cerebrospinal fluid circulating tumor DNA profiling for risk stratification and matched treatment of central nervous system metastases[J]. Nature Medicine, 2025: 1-10.

审校：Squid

执行：Uni

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