Nature：破解癌细胞化疗耐药新机制，一作已回国加入中国科学院

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

活性氧（ROS）是包括癌症以及神经退行性疾病在内的人类病理的基础。然而，通过其半胱氨酸残基感知活性氧水平并调节其生成的蛋白质，目前仍不明确。

最近，国际顶尖学术期刊Nature发表了一项突破性研究，揭示了癌细胞感知氧化应激的全新机制——VPS35蛋白通过感知活性氧（ROS）信号调控线粒体功能，最终决定癌细胞对化疗药物的生死抉择。

这项发现不仅刷新了科学界对细胞信号传递的认知，更为破解卵巢癌等恶性肿瘤的耐药难题提供了全新靶点。

该研究以：Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation 为题，于 2025 年 3 月 26 日发表在了Nature期刊，该研究发现了细胞内的活性氧（ROS）水平通过 VPS35 传递至质膜，从而调节线粒体翻译，将细胞质中的活性氧感知与线粒体中的活性氧生成联系起来。

张俊兵博士为论文第一作者兼共同通讯作者，张俊兵博士已于 2025 年 2 月加入中国科学院上海营养与健康研究所，任研究员。

活性氧：癌细胞的双刃剑

活性氧（ROS）如同细胞内的化学信使，低浓度时促进细胞增殖，过量时则引发 DNA 损伤。线粒体作为细胞的“发电厂”，正是活性氧的主要产地。传统观点认为，抗癌药物通过升高活性氧水平杀死癌细胞，但这项最新研究发现：某些癌细胞竟能通过主动调低线粒体活性来化解药物攻击！

关键突破：研究团队通过系统性碱基编辑和计算筛选，对 25000 多个蛋白质的半胱氨酸位点进行系统性筛选，最终锁定逆转运复合体（retromer complex）核心蛋白VPS35的两个关键氧化感应位点——C653 和 C673。

VPS35：细胞内的氧化警报器

当细胞内过氧化氢（H₂O₂）水平升高时：

1、警报触发： H₂O₂ 使 VPS35 的 C653/C673 位点发生修饰；

2、系统解体： 氧化后的 VPS35 无法维持逆转运复合体结构，导致这个复合体分崩离析；

3、运输中断： 逆转运复合体底物 SLC7A1 无法抵达细胞膜，切断精氨酸供应；

4、能量调控： 线粒体翻译停工，活性氧产量骤降，癌细胞进入低耗能保护模式。

破解卵巢癌耐药密码

研究团队通过对临床数据的进一步分析发现：

预后指标： VPS35 高表达的卵巢癌患者铂类药物敏感期延长 6.8 个月；

耐药模型： 人为降低 VPS35 水平或模拟其氧化状态，癌细胞对顺铂耐药性提升 15 倍；

分子证据： 铂类耐药复发的肿瘤组织中，VPS35 表达量普遍低于初治肿瘤。

机制揭秘：通过“线粒体翻译减速→活性氧生成减少→药物杀伤失效”的级联反应，癌细胞成功构筑起耐药防线。这解释了为何传统抗氧化疗法在某些场景下适得其反。

改写抗癌策略的新曙光

这项研究发现了细胞质到线粒体的全新活性氧信号通路，表明了线粒体翻译速率可作为动态调控靶点，提示了联合抑制 VPS35 氧化通路可能增强化疗敏感性。

在此基础上，我们可以开发针对 VPS35 氧化位点的小分子抑制剂、建立线粒体翻译活性检测的临床评估体系，探索“代谢重编程+化疗”的联合治疗方案。

这项研究犹如为抗癌战争点亮了新的战略地图。当我们破解了癌细胞通过“氧化警报系统”逃逸杀伤的密码，距离精准瓦解肿瘤耐药防线又近了一步。或许在不远的未来，通过调控这个精妙的分子开关，我们就能让更多化疗药物面对癌细胞重新亮剑。

张俊兵博士

张俊兵，于山东大学生命科学学院获得学士和硕士学位，2019年于北京生命科学研究所获得博士学位，2019-2024年在哈佛大学医学院麻省总医院进行博士后研究，此后在哈佛大学任讲师，2025年2月加入中国科学院上海营养与健康研究所，任研究员，建立细胞代谢与疾病干预实验室。

2023年5月，张俊兵作为第一作者兼共同通讯作者，在Cell期刊发表了题为：Systematic identification of anticancer drug targets reveals a nucleus-to-mitochondria ROS-sensing pathway（系统性识别抗癌药物靶点揭示了一条从细胞核到线粒体的活性氧感应通路）的研究论文。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08756-y

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00422-1