FSAP | 西南大学宋佳佳副教授：食物蛋白肽在治疗结肠癌中的作用

西南大学食品科学学院邓雪等讨论了多种来源的蛋白源肽对结肠癌的缓解作用，包括促进细胞凋亡、增强抗氧化活性、抑制肾上腺素-血管紧张素系统、抗炎作用和抑制癌细胞转移等机制，以及影响其生物活性的因素。这些肽的抗结肠癌潜力为开发含有蛋白质肽的功能食品提供了支持。

Introduction

结肠癌是发达国家最常见的肿瘤性疾病之一，也是一个重要的公共卫生问题。在全球范围内，结直肠癌是癌症相关死亡的第二大常见原因，也是第三大常见癌症。根据2024年的癌症统计数据，在20世纪90年代末，结直肠癌是50岁以下男性和女性癌症死亡的第四大原因，但目前在男性中排名第一，在女性中排名第二。结肠癌的发展与遗传和表观遗传、畸变以及影响结肠环境稳态的某些非遗传因素有关。与结肠癌发展相关的主要非遗传因素主要有红肉的过度摄入和果蔬的低摄入的不正确饮食，年龄、酗酒，肥胖和低体力活动、吸烟等。而手术、化疗和靶向治疗是结肠癌的常规治疗方法。在多发性转移的患者中，由于一些药物的毒性和无效性使得患者的总生存期降低到几个月。此外，对于一些具有术后并发症和死亡风险的老年患者，手术治疗并不适合。因此由于其有限的临床疗效、耐药性的发展和毒副作用严重限制了结肠癌的治疗，所以迫切需要寻找新的、有效的和低毒的抗结肠癌药物。

近年来，蛋白质水解物及其衍生肽因其具有安全、低成本和多种保健功效，是开发功能性食品和保健品的重要原料，而引起了人们的广泛关注。水解蛋白肽的性质及其应用已进行多项，并显示出特殊的功能特性，其中抗癌特性被越来越注意。蛋白质是食物的重要组成部分，也是生物活性肽的来源，能促进健康和预防疾病。蛋白质水解产物是通过化学或酶水解成不同大小的肽的蛋白质。生物活性肽可以从多种生物资源蛋白质的酶促蛋白水解中获得。体外酶促降解通常使用从动物、植物或微生物来源获得的蛋白水解酶。这些多肽通常由2～30 个氨基酸组成，其活性很大程度上取决于其氨基酸组的成和序列。一般情况下较低分子质量的肽易于消化，易于生物利用，并且通常具有比天然蛋白质更大的活性。不同食物来源的生物活性肽对人体具有广泛的益处，目前研究最多的是抗癌、抗高血压、抗微生物、抗肥胖、抗氧化、抗血栓形成、免疫调节、阿片样物质等。目前，越来越多的研究发现不同来源的蛋白肽对结肠癌的潜在治疗特性。

Results and Discussion

1不同来源的蛋白肽对结肠癌的缓解作用

1.1植物来源的蛋白肽

研究表明，苦瓜中分离的新型生物活性肽在体外的抗癌潜力，支持BG-4对结肠癌的潜在治疗特性；米糠蛋白中分离得到5 kDa的肽级分，在600～700 μg/mL剂量下，纯肽对结肠癌细胞（Caco-2和HCT-116）生长的抑制率为84%，这种肽可以作为抗癌的营养剂；此外，用不同的核桃蛋白水解物处理癌细胞后，发现核桃蛋白碱性蛋白酶水解物（walnut protein alkaline protease hydrolysate，WPH-Al）具有较强的抑癌作用。

1.2动物来源的蛋白肽

以提取卵磷脂后的蛋黄蛋白副产物为原料制备蛋黄肽。脱脂蛋黄蛋白经胃蛋白酶和胰酶水解后，经凝胶过滤纯化，得到具有抗增殖活性的蛋黄凝胶过滤组分（EYGF-33）。在1.0 mg/mL EYGF-33处理下，Caco-2细胞生长在48 h后被显著抑制，而用相同质量浓度处理的HCEC细胞在细胞形态上没有表现出明显的变化。在益生菌酸乳的粗肽提取物中纯化抗氧化肽，鉴定了2 种β-酪蛋白衍生肽193YQEPVLGPVRGPFPIIV209和69SLPQNIPPLTQTPVVVPPF87（P17和P19）。当3 mg/mL时，P17和P19对HT-29结肠癌细胞系的抑制率分别为41.49%和38.55%。给大鼠注射氧化偶氮甲烷以促进结肠癌发生，经过乳铁蛋白肽治疗后，结肠癌的发病率显著降低83%。给结肠癌大鼠喂食乳清蛋白或酪蛋白后，结果表明，食用乳清蛋白饮食的大鼠的肿瘤发病率比食用含酪蛋白饮食的大鼠低40%。在一项临床实验中，摄入3 g/d的牛乳铁蛋白12个月后，63 岁或更年轻的患者的腺瘤性结肠直肠息肉生长显著减少。

1.3海产来源的蛋白肽

从杜氏盐藻提取的蛋白质经快速蛋白质液相色谱分离，用胰蛋白酶和糜蛋白酶等肠道蛋白酶进行水解。用肽级分和提取的蛋白质处理24 h后对SW-480细胞系的显著生长抑制，尤其是3 kDa肽级分，同时处理72 h后，3 kDa肽级分显示出对SW-480细胞的生长抑制显著增加至70%。用微生物蛋白酶对牡蛎进行酶解制备蛋白水解物，通过MTT毒性实验测定蛋白水解物对Vero（肾上皮细胞）和HT-29细胞系的细胞毒性。结果表明，该酶解物对Vero细胞无细胞毒作用，对HT-29细胞有明显的细胞毒作用，其24、48、72 h的IC50值分别为（90.31±0.45）、（70.87±0.82）、（60.21±0.45） μg/mL。使用胃蛋白酶酶水解虾壳蛋白，通过分级分离以产生＜10、10～30、＞30 kDa级分的肽并评估对结肠癌生长抑制作用。结果发现，肽级分（分子质量＜10、10～30 kDa）显著抑制结肠癌Caco-2细胞的生长达60%。从一种海洋中药中鉴定出一种新的抗肿瘤肽P6，分子质量为2794.8 Da，P6的序列富含赖氨酸残基。P6以质量浓度依赖性方式显著抑制了HT-29和DLD-1细胞增殖和集落形成，并诱导细胞凋亡，随着P6质量浓度的增加，HT-29和DLD-1细胞凋亡率增加，并伴有凋亡小体的产生。在HT-29细胞裸鼠皮下移植瘤模型中，与模型组相比，P6处理后小鼠肿瘤体积和肿瘤质量显著降低。30 mg/kg的P6处理后对肿瘤的抑制率达到72.66%，此外TUNEL染色显示，P6处理组还可诱导肿瘤组织细胞凋亡。

1.4微生物来源的蛋白肽

细菌素是由几乎所有细菌分泌的核糖体合成的阳离子肽。与正常细胞相比，一些细菌素已经显示出对癌细胞的选择性细胞毒性。一种pediocin分离自Pediococcus acidilactici K2a2-3，其分子质量为4.6 kDa。用MTT法测定了透析（800 Au/mL）和未透析（1600 Au/mL）的细菌素组分对HT-29癌细胞生长的抑制作用。结果发现，用透析和未透析的细菌素组分观察到的对HT-29细胞的抑制率分别为（53.7±7.0）%、（55.0%±4.8）%。乳链菌肽是由乳酸乳球菌产生的具有34 个氨基酸残基的多环抗菌肽。一项研究报道了乳链菌肽对两种结肠癌细胞HT-29和Caco-2的细胞毒性，其IC50值分别为89.9、115 μmol/L。在HT-29、SW 480和Caco-2细胞系中，发现乳链菌肽下调了与转移相关基因的表达，如MMP-2、MMP 9、Cif、CDTs以及减少CEA的分泌，同时上调了肿瘤抑制基因LS-180的表达。Microcin E492是由肺炎克雷伯氏菌RYC 492分泌的一种低分子质量（7887 Da）细菌素。Microcin E492对HT-29细胞具有强的细胞毒性作用，诱导凋亡反应，而SW-620细胞呈现出对Microcin E492作用的更高抗性，但2 个细胞均显示出对该细菌素的毒性作用的显著敏感性。在体内实验中，在肿瘤内注射Microcin E492显著减小了斑马鱼SW-620异种移植模型中的肿瘤大小。此研究提供了在动物模型中细菌素体内抗肿瘤特性的证据，支持了细菌素用于开发新型抗结肠癌疗法的潜力。

图1不同来源的蛋白肽对结肠癌的缓解作用

2蛋白肽对结肠癌的缓解机制

2.1抑制细胞增殖和促进细胞凋亡

蛋白肽可以通过调节细胞周期蛋白基因阻滞细胞周期来抑制细胞生长。蛋白肽还调节参与细胞凋亡过程调节的基因和蛋白质的表达来抑制结肠癌的发展，缓解结肠癌的严重程度。

2.2增强抗氧化作用

酶解物的抗氧化活性受酶种类和酶解物浓度的影响，不同酶解物的抗氧化活性差异显著。

虽然抗氧化肽在许多体外研究中显示出自由基清除活性，但需要进一步研究其不良副反应，安全性和致敏性以确定其治疗用途。此外，还需要进行体内研究，以确定这些抗氧化剂如何对癌症产生治疗作用。

2.3其他机制

研究发现，菜豆非消化性组分中存在的肽通过阻断肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）降低血管紧张素II（Ang II）的能力从而抑制了HCT-116细胞增殖。一些报告表明合成的肾素-血管紧张素系统抑制剂可降低结肠炎相关的结直肠癌发生。RAS的活性取决于Ang II的浓度，而Ang II的浓度则受到血管紧张素I转化酶（ angiotensin-converting enzyme ，ACE）和血管紧张素原酶及其各自抑制剂的调节。血管紧张素II受体（Ang II type 1 receptor，AT1R）存在于结直肠肿瘤中，通过不同途径激活后导致Ang II生成，然后刺激细胞增殖和新血管形成，促进肿瘤的生长。说明蛋白肽可以通过抑制肾素-血管紧张素系统来缓解结直肠癌的发生。研究发现通过水解酪蛋白和乳清蛋白产生的肽也能显著抑制ACE活性。此外，这种蛋白还能肽抑制HT-29细胞中促炎细胞因子（TNF-α和IL-6）产生。当用牛乳和大豆衍生的生物活性肽K-8-K和S-10-S处理Caco-2细胞并被TNF-α刺激时，促炎细胞因子（IL-1β、IL-6）的基因表达下调，而抗炎细胞因子基因IL-1RN表达上调。在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中，用大豆蛋白肽处理后抑制了NO和PGD2的产生。这表明了蛋白肽具有抗炎作用。生物活性物质的抗癌靶标是MMP-9，其通过细胞外基质的降解，允许癌细胞到达其他器官并转移。研究发现来自羽扇豆、鹰嘴豆、豇豆、扁豆、菜豆和蚕豆的蛋白肽可显著降低MMP-9的活性。其中羽扇豆和小扁豆的肽对HT-29细胞具有抗增殖作用，羽扇豆和鹰嘴豆的肽显著降低细胞迁移率。说明蛋白肽具有抑制结肠癌细胞转移的潜力。

图2蛋白肽环缓解结肠癌的机制

3影响蛋白肽发挥活性的因素

从食物蛋白质中获得生物活性肽是目前最广泛使用的方法。蛋白质的氨基酸组成、链长和序列决定了具有所需生物活性的肽的存在。蛋白肽的生物活性取决于若干因素，包括蛋白质来源、酶类型、预处理、操作条件、水解度、肽结构等。在研究蛋白肽对结肠癌的抑制作用时，发现不同来源的蛋白水解得到的肽对结肠癌细胞的抑制能力也不相同。生物功能性和肽序列取决于所用酶的类型。使用不同的酶在不同的处理时间下得到的结果也不同。此外，氨基酸残基的类型和组成影响了肽的抗癌活性，特别是具有疏水性的带正电荷的肽（如赖氨酸和甘氨酸）可增强对癌细胞的细胞毒性，并且肽的二级结构可以促进肽-癌细胞膜相互作用有助于癌细胞破坏和死亡。

关于食品蛋白质衍生的生物活性肽的安全性也是限制其发挥活性的重要因素。在目前的动物和人体实验未检测到毒性和不良影响，但是仍缺乏关于肽在人群实验种高剂量或长期研究的信息。在人体中的生物利用度相对较低会导致蛋白肽在体内和体外的生物活性显示出差异。蛋白肽在体内发挥有益作用的前提是需要对胃肠道蛋白酶和血清肽酶的降解具有抗性。这种稳定性确保了显示出体外生物活性的肽序列可以安全地到达所需的细胞作用位点。一些海洋基肽由于其极低的水溶性和化学不稳定性以及不良胃肠道特性肽，其应用受到了限制。此外生物活性肽存在多个分子靶点，但尚不清楚某些分子靶点是否可能导致生物活性肽可能的副作用。在抗癌方面，分析探究影响蛋白肽生物特性的各种因素有利于揭示它们之间的分子机制相互作用。在未来开发抗癌的功能性肽食品时，首先应该要解决这些限制。

图3影响蛋白肽活性的因素

Conclusion

本文综述了植物、动物和海产以及微生物来源的蛋白活性肽对结肠癌的缓解作用，以及蛋白肽缓解结肠癌的机制，包括促进细胞凋亡、增强抗氧化作用、抑制肾素-血管紧张素系统、抗炎作用和抑制癌细胞转移。此外，还简单介绍了不同因素对蛋白肽发挥活性的影响。

天然肽具有许多优点。它们主要具有毒理学安全性，具有广泛的治疗作用，与合成药物相比副作用更少，并且在肠道中更有效地吸收。蛋白质原料易得且价格低廉，这促进了从食物蛋白质中开发生物活性肽。而且消费者对功能性食品及其健康促进的认识不断提高，也促使研究人员寻求食品衍生的生物活性肽作为人类疾病治疗和预防的治疗剂。蛋白质组学、生物信息学、肽库和修饰策略的发展速度将支持生物活性肽作为新型药物在未来的临床应用中的使用。但是生物活性肽面临着一些问题，例如，肠壁破坏、红细胞和淋巴细胞毒性、自由基产生、酶病理性和免疫病理性组织损伤以及细胞毒性。摄入此类肽可能导致各种健康并发症。尽管越来越多的证据表明蛋白肽可能参与抗癌作用，但需要进一步研究其细胞信号通路，并且需要对这些肽进行体内测试，以证明它们作为针对某些类型癌症的可能有效治疗的安全性。所以还应进行深入研究，以评估生物活性肽对结肠癌的有益作用。另外在未来应进行进一步的临床人体研究，以验证生物活性肽对结肠癌的潜力。

Abstract

Colon cancer is one of the leading causes of cancer-related deaths and the second most common cancer in Western countries. Despite the availability of various treatment modalities, these therapies have not been fully successful due to their limited effectiveness and serious side effects. As a result, an increasing number of researchers are focusing on the search for natural active substances as potential agents for the treatment and prevention of colon cancer. Bioactive peptides derived from proteins play an important role in maintaining body functions. Several in vivo and in vitro studies have demonstrated that protein peptides can help prevent and mitigate colon cancer. This paper, therefore, explores the mitigating effects and mechanisms of action of protein peptides from different sources on colon cancer, as well as the factors influencing their anticancer effects. It provides a scientific basis for the prevention and treatment of colon cancer and for the development of new raw materials for foods with potential anticancer properties.

引文格式

Deng X, Yang J, Suo H, et al. Role of food protein-derived peptides in the treatment of colon cancer. Food Science of Animal Products, 2024, 2(4): 9240087. https://doi.org/10.26599/FSAP.2024.9240087

作者介绍

宋佳佳 副教授

西南大学食品科学学院

宋佳佳，男，西南大学食品科学学院副教授，硕士生导师。新重庆D类人才，全国研究生教育评估监测专家库专家，重庆市食品科学技术学会食品营养与健康专委会副主任，重庆市中小企业专家委员会专家，重庆市科技特派员。《Frontiers in Immunology》《Frontiers in Nutrition》期刊副主编，《Food and Health》期刊编委，《iMeta》《Journal of Future Foods》《eFood》《Food Science of Animal Products》和《Food Nutrition Chemistry》期刊青年编委。研究方向为传统发酵食品中益生菌资源的挖掘与应用；食品蛋白质的营养与风味特性提升；功能乳制品、特种乳产品及功能食品开发。近5 年，主持四川省重点研发计划，教育部“一带一路”援外项目、重庆市自然科学基金、重庆教委科学技术研究计划项目、重庆市研究生教育教学改革项目、西南大学人才引进项目以及企业技术开发项目等10余项课题。发表文章80余篇，其中以第一作者或通信作者发表SCI文章30 余篇。获重庆市科技进步奖一等奖1 项（主要完成人）。

邓雪 硕士研究生

西南大学食品科学学院

邓雪，女，西南大学食品科学学院硕士研究生，研究方向为食品营养。以第一作者发表论文2 篇，在校期间曾获得西南大学一等和二等奖学金，荣获西南大学优秀研究生和学术科技创新先进个人称号。

文章内容由作者团队提供。

编辑：阎一鸣； 责任编辑：刘莉

为深入探讨未来食品在大食物观框架下的创新发展机遇与挑战，促进产学研用各界的交流合作，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、国家市场监督管理总局技术创新中心（动物替代蛋白）及中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志主办，西华大学食品与生物工程学院、四川旅游学院烹饪与食品科学工程学院、西南民族大学药学与食品学院、四川轻化工大学生物工程学院、成都大学食品与生物工程学院、成都医学院检验医学院、四川省农业科学院农产品加工研究所、中国农业科学院都市农业研究所、四川大学农产品加工研究院、西昌学院农业科学学院、宿州学院生物与食品工程学院、大连民族大学生命科学学院、北京联合大学保健食品功能检测中心共同主办的“第二届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会”即将于2025年5月24-25日在中国 四川 成都召开。

长按或微信扫码进行注册

会议招商招展

联系人：杨红；电话：010-83152138；手机：13522179918（微信同号）

为进一步深入探讨食品产业在当前复杂多变环境下的高质量发展路径，并着重关注食品科学、营养安全保障的基础研究与关键技术研发，贯彻落实“大食物观”和“健康中国2030”国家战略，北京食品科学研究院和中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志，将与国际谷物科技协会（ICC）、湖南省食品科学技术学会、湖南省农业科学院农产品加工研究所、湖南农业大学、中南林业科技大学、长沙理工大学、湘潭大学、湖南中医药大学、湖南农业大学长沙现代食品创新研究院共同举办“第十二届食品科学国际年会”。本届年会将于2025年8月9-10日在中国 湖南 长沙召开。

长按或微信扫码进行注册

会议招商招展

联系人：杨红；电话：010-83152138；手机：13522179918（微信同号）