两篇JMC！南方医科大学赵培亮教授课题组在基于结构的针对重大疾病新药发现领域取得系列新进展

导读

近期，南方医科大学药学院赵培亮教授团队基于结构的药物设计策略在针对重大疾病的新药发现领域取得系列研究进展，相关成果先后在药物化学领域国际顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表。

进展1：靶向CDK2/9的新型抗GBM候选化合物的发现

脑胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）又称多形性胶质母细胞瘤，是最常见、最具侵袭性的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，具有高复发率、高致残率、高病死率的特征，给全球的公共卫生健康带来了严重的负担。然而，由于GBM的生物学特性，在过去几十年中，相应的治疗药物却极为有限。因此，亟待探索GBM治疗的全新靶点和开发新颖作用机制的创新药物，以满足临床的迫切需求。近期研究发现，CDK2、CDK9的异常活化与GBM的发生发展密切相关，双重抑制CDK2/9的小分子靶向药物对胶质瘤的治疗具有重要的临床意义，有望成为GBM治疗的突破口。

团队以课题组前期发现的先导化合物11为切入点，深入解析该化合物与CDK2、CDK9的结合模式，运用基于结构的药物合理设计策略，经多轮SAR探索，最终得到了一种高效、高选择性且类药性质良好的全新结构的CDK2/9抑制剂20a。该化合物表现出较强的CDK2（IC50 = 0.004 μM）、CDK9（IC50 = 0.009 μM）抑制活性和选择性，且在体内显示出良好的安全性。同时，在胶质瘤异种移植小鼠模型中，口服35 mg/kg/d化合物20a明显抑制了肿瘤的生长。

以上结果表明化合物20a是一种极具潜力的双重靶向CDK2/9治疗GBM的候选化合物，该研究充分论证了双重靶向CDK2/9具有成为GBM潜在治疗策略的可行性，为新型抗GBM药物的研发提供了新的研究思路和有前景的先导化合物。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02441

进展2：高选择性PDE5抑制剂的发现及其抗肺动脉高压研究

肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是一种进行性、异质性的肺血管疾病，由于血管细胞的异常增殖从而导致血管发生重构，表现为肺血管压力和阻力升高。PAH具有极高的致残率和致死率，严重危害人类生命健康。磷酸二酯酶5 (Phosphodiesterase 5, PDE5)是一种cGMP特异性水解酶，广泛分布于多种组织中，是治疗PAH的有效靶点。然而，目前已报道的PDE5抑制剂亚族选择性差、结构单一，且存在潜在安全性等问题，因此，急需研发结构新颖、安全、高效且高选择性的PDE5抑制剂。

团队通过精准分析PDE各亚型结合口袋的关键氨基酸残基，设计并合成了一系列未经文献报道的全新化合物。酶抑制实验研究表明，优选化合物14b的IC50达到3 nM，且具有良好的药代动力学特性。动物实验发现，14b在5.0 mg/kg口服剂量下，显著改善大鼠肺动脉压，治疗效果明显优于枸橼酸西地那非 (10.0 mg/kg)。化合物14b各方面的评价结果表明，作为治疗肺动脉高压的潜在候选化合物，值得进一步研究。

文章链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02123

上述工作1由南方医科大学药学院赵培亮教授、陈景考副教授为共同通讯作者，工作2由南方医科大学药学院赵培亮教授、江门市中心医院阮晓红主任医师为共同通讯作者，该系列工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金重点项目、广州市科技计划项目、“广东特支计划”青年拔尖人才工程等项目的大力资助。

来源：南医大药学院