钟南山&关伟杰团队研究：病情加重风险降低59%！支气管扩张新药有望改写指南

▎药明康德内容团队编辑

支气管扩张症（简称“支扩”）临床表现为慢性咳嗽、大量咳痰和（或）间断咯血、伴或不伴有气促和呼吸衰竭等轻重不等的症状。治疗目的包括治疗潜在病因以延缓疾病进展和减少急性加重，改善症状，维持或改善肺功能，改善患者生活质量。

支扩患者常出现病情急性加重，这可能与中性粒细胞引起的炎症反应有关，其中中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）起到了重要作用。二肽基肽酶-1（DPP-1）是负责激活NSPs的酶，HSK31858是一种新型口服小分子、选择性、可逆性DPP-1抑制剂，既往研究已证实，其可有效阻断NSPs的活化。

近日，《柳叶刀》子刊The Lancet Respiratory Medicine发表SAVE-BE试验结果，表明HSK31858可显著改善成人支扩患者的临床结局，减少病情加重发生的次数。研究结果支持通过改善中性粒细胞炎症反应，来减轻支扩病情加重这一策略。该研究通信作者为广州医科大学第一附属医院钟南山院士和关伟杰教授。

The Lancet Respiratory Medicine 发表的同期社论表示：“本次研究结果可能改进当前支扩的治疗策略，为成人支扩临床治疗实践和相关研究提供参考”。

SAVE-BE试验是一项双盲、随机、安慰剂对照、剂量探索2期试验，纳入中国25家医学中心确诊为支扩、存在病情急性加重的成人患者226例。研究人员将患者以1：1：1的比例随机分配接受20 mg HSK31858（75例）、40 mg HSK31858（76例）或安慰剂（75例）治疗，均为口服，每天一次，治疗24周。224例患者至少使用一次药物或安慰剂、198例患者完成了为期24周的治疗。

▲研究设计（图片来源：参考文献[1]）

本次研究中病情急性加重的定义基于欧洲呼吸学会发布的《成人支气管扩张症管理指南》，在以下症状中，超过3种症状新发或病情加重持续时间超过48小时： 咳嗽频率、痰液量或黏稠度、脓痰、呼吸困难或运动不耐受、疲劳或不适、咯血，需使用抗生素治疗，严重病情加重意味着患者需要住院治疗。 为期24周的治疗期内，20 mg HSK31858组、40 mg HSK31858组和安慰剂组分别 发生了 32 次、 25 次和 60 次病情急性加重。

主要研究结局为年度病情加重频率。20 mg HSK31858组、40 mg HSK31858组和安慰剂组平均年度病情加重频率分别为1.05次/人-年、0.83次/人-年和2.01次/人-年。相比于安慰剂组，20 mg HSK31858组年度病情加重频率风险降低了48%[发病率比（IRR）为0.52，95%CI：0.34~0.80，P=0.0031]、40 mg HSK31858组年度病情加重频率风险降低了59%（IRR=0.41，95%CI：0.26~0.66，P=0.0002）。

▲20 mg HSK31858组（蓝色）、40 mg HSK31858组（绿色）和安慰剂组（紫色）年度病情加重频率对比（图片来源：参考文献[1]）

次要研究终点方面，20 mg HSK31858组和40 mg HSK31858组也多优于安慰剂组：

• 第24周时，相比于安慰剂组，20 mg HSK31858组[26例（35%） vs. 46例（62%），P=0.018]和40 mgHSK31858组[26例（35%） vs. 54例（72%），P=0.0017]未出现病情加重的患者比例均更高。

• 相比于安慰剂组（13.3周），20 mg HSK31858组（19.6周）和40 mgHSK31858组（19.9周）从治疗到出现首次病情加重的平均时间间隔均显著延长。

▲20 mg HSK31858组（蓝色）、40 mg HSK31858组（绿色）和安慰剂组（紫色）从治疗到出现首次病情加重的平均时间间隔（图片来源：参考文献[1]）

• 24小时痰量：自基线到治疗24周，安慰剂组、20 mg HSK31858组和40 mg HSK31858组24小时痰量平均增加0.3 g、减少7.46 g和减少8.82 g，与安慰剂组相比，20 mg HSK31858组和40 mg HSK31858组的24小时痰量平均差值分别为-7.75 g（P=0.018）和-9.12 g（P=0.0057）；

• 脓痰评分：自基线到治疗24周，安慰剂组、20 mg HSK31858组和40 mg HSK31858组脓痰评分分别增加0.10分、减少0.90分和减少0.40分，与安慰剂组 相比，20 mg HSK31858组和40 mg HSK31858组的脓痰评分平均差值分别为-1.00分（P=0.0007）和-0.50分（P=0.078）；

• 第一秒用力呼气容积（FEV1，即在肺总量位置用力呼气1 s所呼出的气体容积，用于判断通气功能障碍类型和损害程度） ：自基线到治疗24周，安慰剂组、20 mg HSK31858组和40 mg HSK31858组FEV1平均降低2.43、1.43和2.00，与安慰剂组相比，20 mg HSK31858组和40 mg HSK31858组的FEV1平均差值分别为1.00（P=0.40）和0.43（P=0.72）。

安全性方面，三组任何不良事件发生率对比无显著差异（85%、86%和88%，P=0.81），未发现危及生命安全的感染事件发生。安慰剂组常见不良反应为皮肤疾病，20 mgHSK31858组上呼吸道感染较为常见。

同期社论指出，管理支扩的关键之一在于确定可能的病因，这也是当前相关指南在治疗方面的侧重点。本次研究正是基于支扩的病理生理机制，针对中性粒细胞炎性反应这一潜在病因开展的相关治疗。从研究结果来看，HSK31858或可为病情反复加重的患者、传统治疗效果不佳的患者提供额外的治疗选择。若3期试验仍可佐证本次研究结果，那么基于该药物的良好有效性和安全性，其有望被纳入相关指南进行推荐。

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参考资料

[1]Nan-Shan Zhong, Rong Qiu, Jie Cao, et al. Effects of the DPP-1 inhibitor HSK31858 in adults with bronchiectasis in China (SAVE-BE): a phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Published March 25, 2025. The Lancet Respiratory Medicine. DOI: 10.1016/S2213-2600(25)00019-0

[2] Oleksandr Mazulov. Targeting neutrophil serine proteases in bronchiectasis—where are we now? Published March 25, 2025. The Lancet Respiratory Medicine. DOI: 10.1016/S2213-2600(25)00079-7

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