Sci. Adv.丨岳峰教授团队研究揭示胶质母细胞瘤的空间三维基因组结构

美国西北大学Feinberg医学院岳峰教授团队和加利福尼亚大学旧金山分校Joseph Costello教授团队继之前合作发表在Cell上的 Glioblastoma evolution and heterogeneity from a 3D whole-tumor perspective 的研究论文（），再次合作深入分析胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）病人的三维基因组结构，最新研究成果以

Spatial 3D genome organization reveals intratumor heterogeneity in primary glioblastoma samples

该研究利用来自9名GBM患者的21个肿瘤样本及3个正常脑组织样本的染色质构象（Hi-C）数据，探讨了三维基因组结构在GBM中的功能及其异质性，揭示了GBM特异性的基因组亚分区（subcompartment）和染色质相互作用 (loops)，并在这些层面上观察到了广泛的肿瘤间和肿瘤内的异质性。该研究还系统地鉴定了拷贝数变异（CNVs）和结构变异（SVs），并展示了它们对三维基因组结构和转录调控的影响。该研究发现结构变异不仅能够诱导增强子劫持（enhancer hijacking），还可能导致同一基因的增强子丢失。增强子劫持和增强子缺失这两种机制均可导致基因调控异常，有着复杂的关系。该研究揭示了GBM特异性的三维基因组结构及其肿瘤内异质性，为深入理解这一致命疾病提供了新的视角。

该研究首先通过对比 GBM样本 和正常样本的 Hi-C 数据，揭示了 GBM 特异性的 A/B 亚分区变化。结果显示，约 5.78% 的基因组区域经历 A-to-B 转换（在正常样本中属于A分区，但在GBM样本中变为B区域），6.78% 发生 B-to-A 转换，并鉴定出 360 个重复性的 A-to-B 和 624 个B-to-A 转换区域。基因表达水平与亚分区变化高度一致，B-to-A 转换区域的基因表达上调，而 A-to-B 转换区域的基因表达下调。例如，与胶质瘤患者的不良预后和免疫浸润相关的 CHI3L2 基因，在正常样本中表达较低，而在 GBM 样本中显著升高，而肿瘤抑制基因 CAVIN2 和 TMEFF2 在 GBM 样本中下调。这些结果表明，A/B 亚分区转换可能在 GBM 的基因调控和疾病进展中发挥关键作用。

接下来该研究团队利用 Peakachu 软件以 10-kb 分辨率鉴定 GBM 样本的染色质环。分析显示，与正常样本相比较，GBM 具有特异的染色质loop，在每个GBM样本平均包含数百个特异的loop。含有启动子-增强子的loop所关联的基因表达显著高于其他基因，且增强子数量与基因表达呈正相关，表明这些loop可促进基因激活。此外，该研究还构建了2-kb 高分辨率 GBM的3D 基因组，揭示颞叶和额叶区域的loop异质性。例如，API5 基因与在颞叶中特异的loop相关联，并表现出更高的表达水平。之前的研究表明，该基因的表达水平与GBM预后显著相关， 表达越高，预后越差。而 SELL 基因的loop主要出现在额叶样本中，且其表达水平也在额叶样本中更高。此外，研究还发现，在其他 GBM 患者中，肿瘤内染色质相互作用存在显著差异。例如，在 P524_9 样本中，ETV1 和 AGMO 相关的loop及其基因表达水平均高于 P524_1 和正常样本。这些发现表明，GBM 的染色质相互作用存在异质性，并可能影响转录调控。

该研究通过将癌症样本中的 CNV 和 SV 结果与正常样本中鉴定的拓扑关联结构（TAD）边界进行比较，探讨了 CNV 和 SV 对 TADs 的影响。结果显示，大多数 CNV 事件的两个断点在正常样本中位于不同的 TAD 边界，且大多数 SV（包括缺失、重复和倒位）也跨越了多个 TAD，这表明它们可能破坏 TAD 的结构完整性。此外，研究还发现，由于 SV 的作用，同一靶基因可能同时经历增强子劫持（获得增强子）和增强子缺失（丧失原有增强子）两种现象。尽管以往的研究主要集中于调控元件获得的影响，但本研究提供了新的视角。系统性地研究由结构变异引起的增强子丧失及劫持的影响，可能为癌症研究带来重要突破。

岳峰课题组王琦萱和王娟为文章并列第一作者, 西北大学的岳峰教授和UCSF的Joe Costello 教授是本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn2830

制版人： 十一

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