靶点大发现！线粒体蛋白 VDAC2 竟是肿瘤免疫逃逸的关键！文库筛选大咖迟洪波已发表 CNS 10篇+！！

肿瘤免疫是肿瘤学和免疫学的碰触，是免疫分析的底层逻辑。 CRISPR/Cas9作为基因编辑领域中的重要工具，在发现潜在肿瘤免疫治疗靶点上具有重要的作用 。通过CRISPR/Cas9全基因组筛选技术来寻找肿瘤细胞耐药、肿瘤细胞增殖和迁移等表型的靶点基因具有极大的优势，受到科研人的重视。迟洪波，毕业于山东大学微生物学系，现为美国圣犹达儿童研究医院教授，主要从事 T 细胞介导的适应性免疫的信号和代谢通路研究，曾创造2年9篇Nature/Cell的奇迹 ！

PD-1/PD-L1抑制剂虽然被誉为“抗癌神药”，但是仍有超半数患者响应不佳。肿瘤细胞究竟如何“隐身”？科学家们长期聚焦于肿瘤微环境的“信号干扰”机制，洪波团队另辟蹊径，2025年3月在Nature杂志发表题为VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy的研究，将目光投向了线粒体！

VDAC2（电压依赖性阴离子通道蛋白2）是线粒体外膜“守门员”，负责调控代谢物进出。但迟洪波团队通过基因编辑技术发现：1️⃣ 肿瘤细胞“免死金牌”：VDAC2通过抑制线粒体膜通透性，阻止细胞色素C释放，让肿瘤细胞逃过凋亡宿命。2️⃣ 免疫应答“静默开关”：VDAC2缺失时，线粒体DNA（mtDNA）会泄漏至细胞质，激活cGAS-STING通路，触发I型干扰素风暴，招募 T 细胞、NK细胞等免疫细胞围剿肿瘤！动物实验实锤：敲除VDAC2的肿瘤小鼠中，肿瘤细胞线粒体崩解，免疫细胞浸润增加10倍，肿瘤体积缩小80%！更绝的是，联合PD-1抑制剂后，100%的小鼠肿瘤完全消退！

文库筛选，选表型，定基因。

单细胞测序和代谢组学，找机制。

从机制上说，VDAC2维持肿瘤细胞糖酵解，抑制氧化磷酸化，营造免疫抑制肿瘤微环境；同时，VDAC2阻止线粒体膜电位崩溃，避免释放促凋亡信号（如细胞色素C），抑制mtDNA泄漏引发的免疫警报。且在VDAC2高表达的肿瘤中，PD-L1水平同步上升，形成双重免疫逃逸屏障。

Nature同期评论认为，这项工作颠覆了线粒体仅作为能量器官的认知，揭示其在免疫调控中的核心作用。目前全球已有至少 5 家药企启动VDAC2抑制剂研发，为耐药患者提供了全新策略，未来可能改写肿瘤免疫治疗指南！