上海
近日，复旦大学代谢与整合生理学研究院刘军力研究员与上海交通大学医学院附属第六人民医院陈素贞副研究员联合团队在
Nature Communications发表题为
Myristoylated Eepd1 Enhances Lipolysis and Thermogenesis through PKA Activation to Combat Obesity的研究论文。该研究发现，DNA修复酶Eepd1在脂肪组织中特异性高表达，并通过肉豆蔻酰化修饰促进PKA（蛋白激酶A）信号通路的激活，增强脂解和脂肪产热，最终抵抗肥胖的发生。进一步研究发现，小分子药物瑞替加滨可以靶向该通路，有效改善肥胖症状。
我国中年期代谢性肥胖（俗称"中年发福"）的流行态势及其潜在健康风险亟待重视【2】。近年来，肥胖与DNA损伤之间的相关性受到了学术界的特别关注。肥胖，特别是中年肥胖，最近被认为与肥胖诱导的活性氧积累和炎症导致的脂肪组织中的DNA损伤有关【3】。有趣的是，新出现的研究表明，生活活动中两个看似不相关的方面之间存在着潜在的联系：DNA损伤反应和系统能量代谢【4】。然而，DNA修复酶是否直接参与调节脂肪能量代谢？是否可以通过靶向调节Eepd1的表达来缓解肥胖？这些关键问题还尚未得到充分研究。
针对这一关键问题，刘军力团队通过分析公开数据库数据，筛选出在脂肪组织中特异性表达并受肥胖调控的DNA修复相关基因。其中，DNA同源重组关键酶Eepd1（Endonuclease/Exonuclease/Phosphatase Domain-Containing 1）在多个肥胖和糖尿病模型小鼠脂肪组织中的表达水平显著下降。此外，在肥胖症患者的脂肪组织中，Eepd1的水平也显著低于健康人群。该团队构建了脂肪细胞特异性Eepd1敲除小鼠，并发现这种小鼠脂肪产热能量显著受到抑制，且更易发生肥胖。机制研究证明，Eepd1主要通过激活PKA信号通路，上调脂肪组织中的Ucp1及其它脂肪产热和脂解相关基因的表达。 Eepd1的N端第2位甘氨酸（G2）是其肉豆蔻酰化的主要位点，当该位点发生突变（G2A突变）后，Eepd1的膜定位能力显著下降，PKA的激活能力也明显减弱。冷刺激可以促进脂肪组织中N-豆蔻酰基转移酶（Nmt1/Nmt2）表达水平上调，进而促进了Eepd1的肉豆蔻酰化。而肥胖小鼠的脂肪组织中Nmt1/Nmt2的表达水平显著下降，导致Eepd1肉豆蔻酰化减少，进而降低其促进脂肪产热的能力。刘军力团队还发现，抗癫痫的药物瑞替加滨能够有效上调Eepd1蛋白水平，从而精准激活脂肪组织的PKA活性，增强脂解和脂肪产热，有效缓解肥胖等相关代谢性疾病。
刘军力团队前期研究还发现，在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS，俗称打呼噜）中，慢性间歇性低氧通过诱导选择性自噬过程，促使DNA修复酶Eepd1发生自噬性降解，从而加重肝细胞基因组稳定性损伤，进而加重非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的病理机制中。相关研究成果已发表于Advanced Science期刊（2024年）【5】。
刘军力团队关于Eepd1在脂肪组织和肝脏代谢中的系列研究成果，不仅创新性地揭示了脂肪细胞通过Eepd1介导的组织特异性和亚细胞空间精准调控PKA信号通路的机制，还发现了Eepd1在多种器官中的保护性功能。这些研究成果深化了对PKA精确激活相关的代谢调控网络的认识，为开发高效、低副作用的代谢性疾病疗法提供了全新理论，具有重要的科学意义和临床应用潜力。
刘军力研究员为本研究成果（Nature Communications, 2025年）的唯一通讯作者，本团队的陈素贞副研究员、博士生王燕萍和硕士生周倩为论文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-56026-2
制版人： 十一
参考文献
[1] CHEN S, WANG Y, ZHOU Q, et al. Myristoylated Eepd1 Enhances Lipolysis and Thermogenesis through PKA Activation to Combat Obesity [J].Nat Commun, 2025, 16(1): 651. DOI: 10.1038/s41467-025-56026-2.
[2] WANG Y C, MCPHERSON K, MARSH T, et al. Health and economic burden of the projected obesity trends in the USA and the UK [J].Lancet(London, England), 2011, 378(9793): 815-25. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60814-3.
[3] WLODARCZYK M, NOWICKA G. Obesity, DNA Damage, and Development of Obesity-Related Diseases [J].Int J Mol Sci, 2019, 20(5). DOI: 10.3390/ijms20051146.
[4] SHIMIZU I, YOSHIDA Y, SUDA M, et al. DNA damage response and metabolic disease [J].Cell metabolism, 2014, 20(6): 967-77. DOI: 10.1016/j.cmet.2014.10.008.
[5] XIONG J, XU Y, WANG N, et al. Obstructive Sleep Apnea Syndrome Exacerbates NASH Progression via Selective Autophagy-Mediated Eepd1 Degradation [J].Adv Sci(Weinh), 2024, 11(35): e2405955. DOI: 10.1002/advs.202405955.
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