NCB | 生长因子驱动去唾液酸化修饰控制内吞作用的机制

撰文 | 十一月

生长因子与细胞表面受体结合会触发具有广泛影响的细胞行为，比如影响到新合成蛋白的糖基化修饰。另外生长因子还会影响细胞膜上的糖质，但其机制还不清楚。

为了检测生长因子对细胞表面蛋白聚糖的影响以及相关的分子机制，近日，巴黎PSL大学Ludger Johannes研究组、Christian Wunder研究组以及美国国家癌症研究所Roberto Weigert研究组合作在Nature Cell Biology上发表了文章Growth factor-triggered de-sialylation controls glycolipid-lectin-driven endocytosis，发现生长因子通过触发去唾液酸（de-sialylation）化修饰控制糖脂-凝集素驱动的内吞作用。

糖脂-凝集素驱动的内吞作用控制网格蛋白非依赖的载体和各种货物蛋白比如β1整合素的内化。但是这一过程是否受到动态调节仍不清楚。半乳糖凝集素Gal3是修饰控制糖脂-凝集素驱动的内吞作用最具特征的成分之一。寡聚化的Gal3重组糖蛋白和鞘糖脂触发了不依赖于网格蛋白的内吞作用【1】。为了对糖脂-凝集素内吞作用是否收到生长因子的调节，作者们检测MDA-MB-232乳腺癌细胞与一系列生长因子处理后对内源性Gal3结合的影响，发现Gal3结合细胞能力显著地受到EGFR配体生长因子的影响。

之后，作者们检测EGFR依赖Gal3结合是否会在生理水平中出现。作者们在小鼠舌头表皮中的实验发现在EGFR抑制剂AFT （Afatinib） 处理后，会显著抑制EGFR在Y1068位点上的自磷酸化，并且也会显著降低Gal3的结合。因此，作者们确定了EGFR 以及其激酶活性对于EGF诱导的Gal3结合是非常关键的。

Gal3结合受到聚糖上Sia帽子的影响。作者们想知道EGF诱导的Gal3结合增加是否依赖于Sia酶促消除。通过使用ST1 （sialostatin） 这一细胞中唾液酸化修饰抑制剂，作者们发现Gal3结合以及EGF诱导的结合增加都会受到影响。因此，EGF对Gal3在质膜上的结合依赖于唾液酸化的移除。

为了对细胞表面经历EGF诱导去唾液酸化修饰的蛋白进行检测，作者们进行了质谱分析，也在MDA-MB-231细胞中进行了Gal3相互作用因子的鉴定。通过这些蛋白质组学的结果作者们发现主要靶标蛋白主要集中在α3β1整合素上。因此，EGF诱导的去唾液酸化修饰主要与细胞粘附和细胞迁移相关的分子相关。

之后，作者们希望揭开EGFR诱导去唾液酸化修饰的机制进行检测。首先作者们对四个去唾液酸化修饰酶Neu1-4进行siRNA筛选，作者们发现Neu1/3参与去唾液酸化修饰。在缺乏NEU1的情况下，个体会出现罕见的溶酶体贮积病1型唾液中毒。这是一种遗传代谢疾病，因为基因突变导致溶酶体中酸性水解酶缺陷，引发异常的大分子累积导致组织器官功能障碍。作者们发现在病人体内去唾液酸化修饰会缺失。

下一步作者们希望揭开EGFR与Neu1/3之间联系的信号通路。这些酶需要在pH5.5左右发挥作用，它们在pH7.4的中性环境中作用有限。作者们发现去唾液酸化修饰需要细胞外维持酸性环境。

破骨细胞细胞外环境酸化有助于进行骨吸收，这对于形成典型的粘附结构封闭区很重要。封闭区的形成依赖于Gal3以及整合素。作者们发现酸性环境驱动去唾液酸化修饰对于的破骨细胞功能非常关键。作者们发现EGF诱导去唾液酸化的修饰会诱导β1整合素的内吞作用，并且这一过程不依赖于网格蛋白。

总的来说，该工作发现表面生长因子触发表面糖蛋白比如整合素的内吞作用，这个过程是Neu1/3酶所介导，并且需要酸性的细胞外环境触发去唾液酸化修饰，从而促进Gal3的结合。这一过程参与到破骨细胞的骨吸收以及细胞迁移等行为，提出了一个高度动态且可逆性的翻译后修饰影响蛋白质运输的机制。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01616-x

制版人：十一

参考文献

1. Johannes, L., Wunder, C. & Shafaq-Zadah, M. Glycolipids and lectins in endocytic uptake processes.J. Mol. Biol.428,4792–4818 (2016).

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