上海
【导读】这些发现揭示了自体 Vγ9Vδ2 T 细胞和αβ T 细胞在宫颈癌免疫治疗中的关键协同作用，并阐明了其潜在机制。
3月17日，华中科技大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Autologous Peripheral Vγ9Vδ2 T Cell Synergizes with αβ T Cell Through Antigen Presentation and BTN3A1 Blockade in Immunotherapy of Cervical Cancer”，本研究揭示了一种新型联合免疫疗法。研究还揭示了循环和肿瘤浸润的 Vγ9Vδ2 T 细胞在抗宫颈癌免疫中的关键作用。尤其是，自体 Vγ9Vδ2 T 细胞与αβ T 细胞的协同抗宫颈癌效应不仅通过直接杀伤肿瘤细胞实现，还通过抗原呈递促进同基因αβ T 细胞的活化和杀瘤活性，这种效应还能通过常规化疗进一步增强。这些发现揭示了自体 Vγ9Vδ2 T 细胞和αβ T 细胞在宫颈癌免疫治疗中的关键协同作用，并阐明了其潜在机制。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401230
01
研究背景
宫颈癌（CC）是女性中第四常见的癌症，2020 年全球登记的新发病例为 604127 例，死亡病例为 341831 例。尽管早期宫颈癌大多可治愈，但晚期宫颈癌由于缺乏有效的治疗方法，预后不良，总体生存期（OS）和 5 年生存率分别仅为 7 个月和 17%。因此，开发新的有效疗法对于治疗这种恶性肿瘤至关重要。近年来，免疫疗法在多种癌症中被越来越多地认可为一种有效的治疗方式，令人鼓舞的是，包括免疫检查点抑制剂（ICI）、治疗性疫苗以及采用 T 细胞受体基因工程 T 细胞（TCR-T）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的过继性 T 细胞疗法（ACT）在内的几种免疫疗法策略已被应用于晚期宫颈癌患者的治疗，甚至获得批准。尽管取得了这些进展，免疫检查点抑制剂（ICI）疗法已获批准，但其在临床应用中取得的成功有限。以 ICI 单药治疗宫颈癌（CC）为例，客观缓解率仅为 14.6% - 27.8%，即便使用 PD-1 和 CTLA-4 双特异性抗体药物或 PD-1 与 CTLA-4 单克隆抗体联合治疗，客观缓解率也仅提高到 22% - 46%。
02
pVγ9Vδ2 T 细胞与αβ T 细胞联合免疫疗法在体外和体内均能有效抑制 CC 细胞生长
研究人员进行了体外杀伤能力测试。与对照组相比，负载CCLs的pVγ9Vδ2 T细胞活化的αβ T细胞杀伤肿瘤的能力显著提高。接下来，研究人员研究了pVγ9Vδ2 T细胞是否可以与αβ T细胞联合在体内治疗CC。为此，研究人员使用了SiHa细胞系来源的异种移植（SiHa- cdx）模型。与对照组相比，γδ/Mix-unload组肿瘤生长延迟。尤其是，与对照组和γδ/Mix-unload组相比，γδ/Mix-load组的肿瘤生长显著延迟，并提高了小鼠的生存率。在HeLa-CDX模型中也得到了类似的结果，其中γδ/Mix-load组表现出最好的抗cc效率，提示pVγ9Vδ2与αβ T细胞具有协同作用。尤其是，根据HE染色，所有受体小鼠的主要器官均未发生显著的组织学变化，这表明小鼠对组合T细胞疗法总体上是耐受的。
Vγ9Vδ2/αβ T细胞联合治疗可有效抑制CC细胞在体内的生长
此外，研究人员在SiHa-CDX小鼠第二次注射后第10天分析了肿瘤浸润的免疫细胞。与之前的结果一致，在联合治疗的两组中，均观察到肿瘤生长受到抑制。研究人员使用流式细胞术证实了发现。为了消除过继转移的 T 细胞在 CDX 模型中对 CC 细胞系可能存在的同种异体反应性，研究人员采用 PDX 模型来规避这一问题。
综上，体外和体内研究结果表明，Vγ9Vδ2 和αβ T 细胞的联合疗法，尤其是负载肿瘤特异性抗原时，对宫颈癌（CC）的治疗是有效的。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401230
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