上海
结直肠癌 （Colorectal cancer，CRC） 是全球高发的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。越来越多的证据表明，肠道菌群代谢产物是影响CRC发生发展的关键效应分子。肽聚糖片段是细菌细胞壁肽聚糖的裂解产物，研究表明其在免疫调节和维持肠道稳态中具有重要功能。然而，肽聚糖片段在CRC中的具体作用及分子机制尚不清楚。
近日，何肖龙/周宏伟/高杰/崔春晖团队在Gut在线发表了题为Gut microbial-derived N-acetylmuramic acid alleviates colorectal cancer via the AKT1 pathway的研究论文。该研究揭示了肠道菌群来源的肽聚糖片段N-乙酰胞壁酸（N-acetylmuramic acid，NAM）通过靶向AKT1-FoxO3a信号通路在CRC中发挥潜在保护作用，为CRC的预防及治疗提供新策略。
为探究肽聚糖片段与CRC间的潜在关联，研究人员首对7个跨区域的CRC队列的宏基因组数据进行分析，发现肽聚糖合成酶基因的相对丰度在CRC患者中普遍降低。进一步通过靶向代谢组学分析发现，与健康对照人群相比，肠菌来源的一种特定的肽聚糖片段NAM在CRC患者的粪便及血清中均显著降低，提示其潜在的保护作用。
为明确NAM在CRC进展中的作用，通过构建AOM/DSS诱导的原位癌、ApcMin/+自发肠癌及MC38皮下荷瘤等3种CRC小鼠模型，发现补充NAM可以显著抑制CRC的进程。同时，利用CRC患者及ApcMin/+自发肠癌小鼠来源的类器官和MC38肿瘤球进行体外实验发现NAM能够显著抑制肿瘤生长。
机制研究中，研究人员通过20K人类蛋白组芯片联合RNA-seq分析，揭示NAM可直接与AKT1蛋白结合并抑制其磷酸化，进而下调在CRC中高度激活的致癌AKT1-FoxO3a信号通路，最终抑制肿瘤进展。并使用过表达了活性形式的AKT1 （myr-AKT1） 的MC38细胞构建皮下荷瘤模型，发现在myr-AKT1过表达的情况下，NAM的抗肿瘤作用消失，表明AKT1是介导NAM抗肿瘤作用的关键信号分子。
总的来说，本研究首次揭示了肽聚糖片段NAM在CRC中的潜在保护作用，并通过一系列体内外实验证实NAM通过AKT1信号通路抑制肿瘤的进展。该研究拓宽了对肠道菌群代谢产物在CRC发生发展中作用的认识，为开发新的治疗和预防策略提供了新的思路。
N-乙酰胞壁酸通过抑制AKT1-FoxO3a信号通路缓解结直肠癌
南方医科大学珠江医院何肖龙、周宏伟、崔春晖和广州医科大学附属第二医院高杰为论文共同通讯作者，南方医科大学珠江医院博士后胡梦瑶和博士研究生徐轶、王宇清和黄祯荷为论文共同第一作者。
原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/02/26/gutjnl-2024-332891
制版人：十一
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