最新Science：C=C变C–N！

含氮分子是制药、农化以及材料工业中最为重要的一类化合物之一，例如，在最近最畅销的药物中，有超过80%的药物至少含有一个氮原子。因此，碳氮键的构建成为合成有机化学中的一个核心研究领域。烯烃是含氮化合物的关键前体，这不仅因为它们在石化原料和天然萜烯中含量丰富，还因为它们作为合成中间体无处不在。通过利用烯烃C(sp2)–C(sp2) π键的反应性，人们已经开发出了很多很有用的反应，以有效引入氮官能团，包括叠氮化、氢胺化或氨基官能化等。相比之下，尽管此类方法具有解锁全新合成策略的广阔潜力，但通过完全断裂强C(sp2)–C(sp2)双键来构建C–N键的方法仍然很少。

这类断裂反应在合成上的吸引力还进一步体现在臭氧化等合成应用的广泛性上，臭氧化是工业界和学术界中用于断裂C(sp2)–C(sp2)双键的最重要方法之一。近年来，该领域取得了显著进展，例如，使用光激发硝基芳烃作为活性氧化剂，以及由中间体臭氧化物促进的氧化脱烯丙基化过程，进一步推动了该领域的发展。鉴于这些反应在合成上的应用以及含氮化合物在合成上的相关性，开发一种直接导致C–N键形成的烯烃断裂反应可能会成为有机合成中一个宝贵的工具。然而，以往关于这种反应性的报道很少，且一般仅限于使用特定的烯烃，如苯乙烯生成苯腈和苯胺，或通过共轭二烯生成肉桂腈，而这些产物都可通过其他方法轻易获得，从而限制了这些方法的整体合成实用性。

在该工作中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的Bill Morandi教授团队报道了氮原子直接插入到非活化的碳-碳双键中以获得氮杂烯中间体，这些中间体可以转化为腈或酰胺产物。该工作以题为“Oxidative amination by nitrogen atom insertion into carbon-carbon double bonds”发表在《Science》上。

图1. 工作概述

【反应的发展】

首先作者合成了碘亚胺类中间体的等价物，并尝试使用氨和高价碘试剂的混合物来生成目标产物。这种方法的一个优势在于可以通过调整氨与高价碘试剂的比例来调节反应中不同基元步骤的速率。然而，这些反应物对未活化烯烃缺乏反应性是一个亟待解决的问题。作者发现，将PIFA（双（三氟乙酰氧基）碘苯）与碳酸铵混合，在甲醇中作为模型底物的1-癸烯并未发生任何反应。作者继续尝试了三氟乙醇（TFE）和六氟异丙醇（HFIP）。令人欣慰的是，这些溶剂使得起始原料完全转化为预期的腈类产物，同时PIFA分解生成碘苯作为副产物。通过对反应条件的进一步优化，发现将反应时间缩短至30分钟，并使用过量的高价碘氧化剂和碳酸铵，可以几乎定量地获得所需的壬腈产物（1a）。在优化了反应条件后，作者进一步探索了这种转化过程的官能团兼容性。

作者研究了酯6和醇7，它们都能生成腈产物。此外，在所探索的条件下，卤代烯烃8到10容易反应生成相应的腈。未保护的胺在反应条件下不能耐受；然而，Boc保护的胺11和12反应顺利。缺电子的杂环也是兼容的， 13以高产率给出了产物。构成空间位阻更大的烯烃的底物14也可以以高产率反应生成相应的腈。此外，含有氧杂环丁烷环（15）、邻苯二甲酰亚胺（16）、乙酰胺（17）和环氧环（18）的底物都能顺利反应。接下来，作者研究了反应是否适用于药物相关分子，包括更复杂的底物。含有烯烃的吡啶（19）、嘧啶（20）、喹喔啉（21）和喹啉（22）都能顺利反应，由阿塔鲁伦（23）、安立生坦（24）、青蒿琥酯（25）、塞来昔布（26）、鲁玛卡托（27）、胆酸（28）、替米沙坦（29）和格拉佐普雷韦前体（30）衍生的己烯酯也能顺利反应。此外，（-）-甲基茉莉酸酯（31）在完全保留立体化学的情况下反应，生成了单一非对映异构体31a。天然存在的共轭二烯胡椒碱（33）在该条件下也能反应，以中等产率给出了两种氧化裂解片段，并且对于电子缺乏较少的双键具有完全的区域选择性。由于33b易升华，其分离产率低于33a。环己烯（32）以定量产率生成了工业上相关的己二腈。作者还进一步展示了使用化学计量的KOtBu作为碱的Thorpe-Ziegler反应，实现了环己烯的两步胺化环收缩。

最后，在优化的反应条件下，成功地将一系列选定的苯乙烯衍生物进行了转化，包括苯乙烯（34）、4-碘苯乙烯（35）、4-乙烯基频哪醇硼酸酯（36）、4-乙烯基吡啶（37）和全氟苯乙烯衍生物（38）。接下来，研究了支链烯烃的反应性。当2-甲基十一碳-1-烯（41）在反应条件下进行反应时，观察到起始物质完全转化为N-壬基乙酰亚胺酰胺，核磁产率为88%。未检测到组成异构体，表明形成了专一的区域选择性C–N键。接下来，研究了α-甲基苯乙烯（43）在反应条件下的反应性，以高产率提供了所需的N-苯基乙酰亚胺酰胺产物。这是原料增值的一个有趣例子，因为相应的N-苯基亚胺产物是合成吲哚、咪唑和嘧啶的重要杂环前体（54）。

接下来，作者将廉价的天然萜烯置于反应条件下。一系列含有支链烯烃的萜烯发生了去烯基化亚胺形成反应。通过X射线衍射和一维或二维核磁共振波谱法的组合测定，C(sp3)–C(sp2) σ键活化具有绝对的区域选择性和对所有手性底物的优异立体保持性。该方法在所有情况下都观察到最小或无明显的差向异构化，这表明该C–N键形成过程高效且立体选择性良好。此外，(+)-二氢香芹酮衍生的亚胺自发环化为45a，同样发现顺式-(-)-柠檬烯氧化物衍生的亚胺也发生环化，但仅在高温下。然后，作者探索了硅基保护的(-)-异蒲勒醇（47）和(-)-二氢香茅醇（48）的反应，均以优异的分离产率形成了相应的亚胺。随后，作者通过探索结构复杂的白桦脂醇（49）和白桦脂酸（50），证明了该方法的实用性。

图2. 反应及其底物适用性1

图3. 底物适用性2

【机制和同位素标记应用】

作者提出了该反应的一个可能机理。作者推测原位生成了一种亲电氮物种，它与未活化的烯烃a进行形式上的[2+1]环加成反应，生成活化的氮丙啶物种b。然后，该物种可以经历协同的电环化开环和碘苯的解离，这在所有粗反应混合物中通过1H核磁共振波谱按化学计量比观察到，在原料的C(sp2)–C(sp2)双键中形式上直接插入氮原子后，形成氮杂丙二烯盐c。通过高分辨率质谱检测到了中间体c的质量，支持了该物种可能是该反应中的中间体。使用(-)-异蒲勒醇（51）的捕获实验进一步支持了氮杂丙二烯作为中间体的假设，该实验生成了不稳定的亚胺物种51a，通过核磁共振波谱在粗反应混合物中观察到了该物种。这种不稳定的物种可以成功水解为51b或还原为单一非对映异构体51c，该异构体通过单晶X射线衍射进行了表征。

在氮杂丙二烯盐c形成之后，氨进行氨解反应生成半缩醛d，半缩醛d经过质子转移和甲亚胺的挤出可以形成亚胺物种e。作者推测亚胺e与另一当量的I(III)配位，在醛亚胺的情况下，会导致逐步氧化生成相应的腈h。通过从N-Boc保护的氨基丁-3-烯（52）的反应中分离出相应的二氢吡唑（52a）作为主要产物，支持了N-亲电亚胺中间体f的存在。当4-苯基丁烯（53）在反应条件下反应时，可以以60%的核磁共振产率获得了腈产物53b，同时还以26%的分离产率观察到了喹啉（53a）作为次要产物，这遵循了分子内亲电芳香取代和氧化序列（55）。当α-甲基化类似物（54）反应时，观察到高收率地专一形成了2-甲基喹啉（54a）。这些结果表明，N-亲电亚胺物种很可能是该反应中的关键中间体。在酮亚胺的情况下，氧化事件拟通过贝克曼重排生成腈鎓离子i而发生。腈鎓离子被过量的氨捕获，从而生成亚胺j。当使含有邻接仲醇的支链烯烃基团的(-)-二氢香茅醇（55）进行反应时，观察到在贝克曼重排后，腈鎓离子经过分子内捕获事件完全转化为咪唑酸酯产物（55a）。使用稀水酸进行质子化后，可以结晶并表征盐酸盐。

总体而言，贝克曼重排反应在立体化学信息保留方面表现出色，且具有完全的区域选择性。除了其机理价值外，捕获实验共同证明了这种方法还可用于直接合成具有合成意义的N-杂环。最后，发现氨基甲酸铵可以被乙酸铵和磷酸钾的组合所替代，可以利用这一发现来合成各种腈（15N-12a，15N-52b）、脒（15N2-41a，15N2-44a，15N2-47a）及其皂化产物（15N-41b，15N-41c）的15N类似物。同样，还可以获得各种捕获产物（15N-52a，15N-54a，15N-55a·HCl）的15N类似物，这突出了该方法能够实现快速的15N掺入，作为合成标记有机分子的统一途径。

图4. 可能得机理及15N标记

总结，文章介绍了一种通过将氮原子插入未活化的碳-碳双键来进行氧化胺化反应的新方法。这种反应可以生成氮杂环中间体，从而合成腈类或脒类化合物，具体产物取决于初始烯烃的取代模式。该方法使用常见的高价碘试剂PIFA，操作简单，功能兼容性高，适用于多种未活化的烯烃。文章还展示了该方法在合成氮杂环化合物、酰胺和胺类化合物以及15N标记分子方面的应用潜力。

来源：高分子科学前沿

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