前瞻性研究揭示：单核细胞与淋巴细胞比值可提高NSCLC中循环肿瘤细胞的预后价值

*仅供医学专业人士阅读参考

CTCs可用于NSCLC患者的预后及免疫治疗反应监测。MLR可进一步提高CTCs的预后价值，以进一步指导治疗。

肺癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者的比例高达85%[1]。在过去十年中，尽管NSCLC的治疗策略取得一定突破，但其总生存（OS）率依然不佳，致死的最主要原因是晚期疾病和转移[2]。先前研究[3]已证实，循环肿瘤细胞（CTCs）检测作为一种简单、可靠且无创的新型诊疗手段，其结果不仅能有效预测患者预后，还可作为评估免疫治疗疗效的重要指标。此外，一项回顾性研究[4]进一步指出，炎症相关指标中的单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）与较差的生存获益相关。基于以上背景，近期一项研究[5]进一步探索了CTCs计数结合MLR对于提升NSCLC预后评估的价值，旨在为患者分层提供更精准的指导。本文特此梳理研究主要内容，供读者参考。

研究方法

患者筛选

研究纳入了河南省人民医院2020年5月至2021年5月的60例NSCLC患者（男31例，女29例，中位年龄62岁，范围35-80岁）。依据国际肺癌研究协会（IASLC）第八版肺癌-淋巴结-转移（TNM）分类标准确定疾病分期，并排除了既往5年内患有其他恶性肿瘤或合并终末期肝病、肾病的患者。治疗开始后每3个月随访一次，直至2023年7月。纳入了以下临床信息：CTCs计数、肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移及炎症评分指标。

CTCs检测

治疗后采集患者外周静脉血样本5.0mL，其中17例晚期NSCLC患者分别在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的第1个和第2个治疗周期前也进行了采样，通过RNA原位杂交（ISH）技术和DAPI染色检测CTCs。

炎症评分指标

炎症评分指标包括：中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、衍生中性粒细胞与淋巴细胞比值（dNLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、MLR及全身免疫炎症指数（SII，中性粒细胞数×血小板数/淋巴细胞数）和全身炎症反应指数（SIRI，中性粒细胞数×单核细胞数/淋巴细胞数）。

数据分析

连续变量的组间比较采用Mann-Whitney U检验；分类数据的比较采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验。采用KM法分析生存曲线，log-rank检验评估生存差异，Cox比例风险模型进行多变量分析。P<0.05表示具有统计学意义。

研究结果

NSCLC患者的临床特征与CTCs计数的相关性

12例I期患者的中位CTCs计数为3（范围1-8），14例II期患者为4（范围1-11），10例III期患者为10（范围1-30），24例IV期患者为11（范围4-30）。可见，III-IV期NSCLC患者的CTCs计数显著高于I-II期患者（P<0.001）。此外，肿瘤≤5cm的患者的CTCs计数显著低于肿瘤>5cm的患者（P=0.004）；有无淋巴结转移的NSCLC患者的CTCs计数差异显著（P=0.002）；有无远处转移的患者CTCs计数差异亦显著（P=0.002）。CTC计数与TNM分期（r=0.544）、肿瘤侵袭深度（r=0.376）、淋巴结转移（r=0.399）和远处转移（r=0.410）均呈正相关，与年龄、性别、吸烟史和病理类型无显著相关性。

表1 不同临床特征的NSCLC患者的CTCs计数（n=60）

图1 CTCs计数与TNM、T、N和M阶段之间显著正相关

CTCs计数和六项炎症指标与NSCLC患者预后的相关性

患者的中位随访时间为32个月（范围2-36个月）。KM生存曲线显示（图2A，B），与CTCs计数≤7的患者相比，CTCs计数>7的患者中位总生存期（mOS）显著更短（11.2m vs 未达到），中位无进展生存期（mPFS）也显著更短（6.1m vs 24.9m，P<0.001），疾病死亡风险增加3.99倍（95%Cl 2.03-7.85，P<0.001），疾病进展风险增加3.44倍（95%Cl 1.82-6.51，P<0.001）。

单变量分析显示（图2C-H），MLR较高的患者mOS显著更短（13.9m vs 34.6m，P<0.001），mPFS也显著更短（9.0m vs 未达到，P<0.001）；dNLR较高的患者预后较差（mOS：13.1m vs 28.8m，mPFS：9.0m vs 12.6m，P<0.001）；SIRI较高的患者生存预后较差（mOS：14.4m vs 29.4m，mPFS：9.0m vs 12.4m，P<0.001）；而NLR、SII和PLR与患者的OS和PFS获益无显著相关性。

图2 基于CTCs和六项炎症指标的OS和PFS分析。

（A，B）CTCs；（C，D）MLR;（E，F）dNLR;（G，H）SIRI；（I，J）CTCs和MLR组合

多变量分析显示（表2），CTCs计数（P<0.001）和MLR（P=0.01）均为OS和PFS的显著影响因素，淋巴结转移（P=0.03）和远处转移（P<0.001）也与OS和PFS独立相关。

表2 Cox比例风险回归分析

CTCs计数与MLR结合的预后价值提升

根据CTCs计数和MLR，将患者分为四个亚组，各组的mOS和mPFS如下：

• 第1组（n=17）：CTC计数≤7，MLR≤0.2，mOS未达到，mPFS未达到；

• 第2组（n=14）：CTC计数≤7，MLR>0.2，mOS为21.70m，mPFS为10.03m；

• 第3组（n=12）：CTC计数>7，MLR≤0.2，mOS为14.63m，mPFS为6.33m；

• 第4组（n=17）：CTC计数>7，MLR>0.2，mOS为8.87m，mPFS为4.23m。

与第1组相比，第2、3、4组患者的mOS和mPFS显著更短（图2I，J）。

单因素分析显示（表3），CTCs与MLR的结合显著提升了CTCs在NSCLC预后预测中的价值（P<0.001）。以第1组为参考，第2、3、4组患者的预后风险逐渐增加。

多因素分析进一步证实（表3），CTCs联合MLR是OS和PFS的独立预后风险因素。与低CTCs计数和低MLR的患者相比，高CTCs计数且高MLR的患者的死亡风险增加12.30倍，疾病进展风险增加6.10倍；而高CTCs计数且低MLR患者的死亡风险增加3.69倍，疾病进展风险增加3.44倍。此外，淋巴结转移和远处转移也显著增加了疾病死亡和进展的风险。

表3 CTCs结合MLR与患者OS或PFS之间相关性的单/多变量分析

晚期NSCLC中CTCs计数的变化与免疫治疗疗效的相关性

17例晚期NSCLC患者中，第2个周期前的CTCs计数（CTC1）和第1个免疫治疗周期前（CTC0）相比，计数增加的患者更有可能出现疾病进展（PD），而计数减少的患者更有可能实现疾病控制（DC），差异具有统计学意义（P=0.03），这表明在晚期NSCLC中CTCs计数的变化可作为免疫治疗疗效的预测指标。

表4 CTCs变化与ICI疗效之间的相关性

研究结果

肺癌TNM分期虽可用于预测OS，但无法精准反映预后。然而，影像学检查会增加患者的辐射暴露风险，侵入性检查会增加患者的痛苦。液体活检因无创、便捷、可重复性强等优势，展现出了广阔的应用前景，可用于预后评估及监测治疗反应。其中，CTCs检测已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床。

该前瞻性研究发现，CTCs计数与NSCLC的TNM分期、肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移均密切相关，提示CTCs计数可作为评估肿瘤分期和转移的重要指标之一。CTC计数>7是OS和PFS的独立危险因素，表明CTCs计数能够非侵入性地预测NSCLC患者的预后。此外，对于晚期NSCLC患者而言，免疫治疗前后CTCs计数的变化与PD和DC密切相关，可用于指导免疫疗效评估，助力治疗方案优化以改善患者的生活质量。该研究还发现，在六种炎症评分指标中，MLR对NSCLC患者的预后预测价值最高，MLR>0.2是OS和PFS的显著危险因素。多变量分析表明，在CTCs计数>7的患者中，较高的MLR与不良预后密切相关，可以较好预测患者的OS和PFS获益情况。

综上所述，CTCs计数与MLR的结合在评估晚期NSCLC患者的预后及指导治疗策略方面展现出了一定的潜力，有助于对患者进行分层管理，为个体化治疗方案的制定提供了循证医学依据，有效支撑了现代医学中以患者为中心的精准医疗范式建设。

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参考文献：

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209-49.

[2]Osmani L, Askin F, Gabrielson E, et al. Current WHO guidelines and the critical role of immuno- histochemical markers in the subclassification of non-small cell lung carcinoma (NSCLC): Moving from targeted therapy to immunotherapy. Semin Cancer Biol 2018;52:103-9.

[3]Jiang SS, Deng B, Feng YG, et al. Circulating tumor cells prior to initial treatment is an important prognostic factor of survival in non-small cell lung cancer: a meta-analysis and system review. BMC Pulm Med 2019;19:262.

[4]Russo A, Russano M, Franchina T, et al. Neutrophil-toLymphocyte Ratio (NLR), Platelet-to-Lymphocyte Ratio (PLR), and Outcomes with Nivolumab in Pretreated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Large Retrospective Multicenter Study. Adv Ther 2020;37:1145-55.

[5]Huangfu Y, Chang F, Zhang F, et al. Monocytes-to-lymphocytes ratio increases the prognostic value of circulating tumor cells in non-small cell lung cancer: a prospective study. Transl Cancer Res. 2024;13(7):3589-3598.

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审批编号：CN-155727 过期日期：2025-06-11

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