上海
【导读】食管鳞状细胞癌（OSCC）是一种高度致命的癌症，其特点是侵袭性强且对化疗具有耐药性。PADI4调节蛋白质瓜氨酸化，并与多种癌症的发展有关。PADI4 在 OSCC 进展和化疗耐药性中的作用尚未得到探索。
3月13日，同济大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“PADI4 facilitates stem-like properties and cisplatin resistance through upregulating PRMT2/IDs family in oesophageal squamous cell carcinoma”，该研究显示，PADI4 促进细胞干性，从而推动口腔鳞状细胞癌（OSCC）的发展和化疗耐药性。从机制上讲，PADI4 促进PRMT2的瓜氨酸化，这一过程对于稳定 PRMT2 表达以及增强其通过组蛋白精氨酸甲基化促进 ID 家族（ID1 和 ID2）转录的功能至关重要。这一机制随后增加肿瘤干性，并导致在 OSCC 中观察到的顺铂耐药性。这种效应可通过 R312 突变或 GSK484 抑制得以缓解，降低干性和顺铂耐药性。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70272
01
研究背景
食管癌主要包括两种类型：食管鳞状细胞癌（OSCC）和食管腺癌，前者约占病例总数的 90%，两者具有不同的流行病学和病理特征。OSCC 是全球癌症死亡的第六大原因，超过半数的病例发生在中国。目前，临床上用于早期诊断和治疗 OSCC 的有效方法很少，导致其预后不良，5 年生存率低于 20%。这些统计数据凸显了早期发现和治疗 OSCC 的重要性。探究 OSCC 进展的分子机制并确定可能的靶点以阻止其发展至关重要。在目前晚期食管癌的治疗中，化疗仍是最重要的治疗方式，顺铂是关键的化疗药物之一。顺铂耐药性是影响晚期食管癌患者生存时间的一个重要因素。
癌症干细胞（CSCs）是肿瘤起始细胞群的重要因素。因其具有自我更新和维持干细胞样状态的能力，CSCs 以其自我更新和干细胞样特性而闻名，在肿瘤的起始、维持、进展和耐药性方面发挥着关键作用。靶向CSCs 相关的信号通路提供了一种有前景的癌症治疗途径，尤其是在克服顺铂耐药性方面。
02
PADI4 诱导口腔鳞状细胞癌中的癌症干细胞样表型和顺铂耐药性
研究人员进行综合分析，已确定 PADI4 与口腔鳞状细胞癌（OSCC）的干性特征存在显著关联。研究结果还表明 PADI4 与干性标志物呈正相关。qPCR 和蛋白质印迹分析显示，与对照细胞相比，PADI4 敲除细胞中干细胞标志物 CD133 和 Nanog 的表达水平较低。在 ECA109 和 KYSE150 细胞系中过表达 PADI4 导致干细胞标志物的表达升高。PADI4 敲除细胞系观察到球体形成能力降低，表明 CSCs（癌症干细胞）群体减少。此外，PADI4 敲除在 ECA109 和 KYSE-150 细胞中表现出对顺铂的耐药性增强。研究表明降低 PADI4 表达可增强口腔鳞状细胞癌细胞对顺铂的敏感性。
通过敲低PADI4，可抑制食管鳞状细胞癌（OSCC）细胞的癌症干细胞（CSC）样表型和顺铂耐药性。
03
研究结论
本研究首次将蛋白质瓜氨酸化与精氨酸甲基化的调控联系起来，表明它们可能参与癌症细胞的进展。这些见解加深了对 PADI4 通过 PRMT2 瓜氨酸化影响肿瘤干性的理解。因此，本研究结果为使用瓜氨酸化抑制剂来调节肿瘤干性以抑制肿瘤进展和顺铂耐药性提供了可能性。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70272
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