专家点评 Science | 孙金鹏/姜长涛/孔炜/于晓鉴定神经酰胺的膜受体FPR2并揭示其调控脂肪产热的作用机制

点评|管又飞（大连医科大学）、赵家军（山东省立医院）、李小英（复旦大学）、闪波（浙江大学）

神经酰胺作为鞘磷脂代谢通路的核心分子，其研究历史可追溯至19世纪末。1884年，德国化学家Johann L. W. Thudichum首次从脑组织中分离出鞘脂类物质，并命名为"sphingolipids"，取自希腊神话中的斯芬克斯（Sphinx），寓意这类分子的神秘性。神经酰胺具有丰富的结构多样性，在哺乳动物体内已鉴定出约300多种不同类型。其分子结构主要由两条链构成：一条为脂肪酸链，另一条为鞘氨醇链。脂肪酸链的特异性取决于其碳链长度和不饱和双键的位置；鞘氨醇链则包括二氢鞘氨醇（DS）、6-羟基鞘氨醇（H）等多种类型。此外，神经酰胺还可通过鞘脂基团的修饰（如磷酸化、葡萄糖基化、半乳糖基化等）进一步增加其结构多样性，从而赋予其不同的生物学功能。研究表明，神经酰胺具有双重生物学效应：在生理浓度范围内，它对皮肤具有保湿，抗衰老的有益作用；然而，当其在血液中异常积累时，则可能引发一系列病理改变。临床研究证实，神经酰胺水平升高与多种代谢性疾病密切相关，包括2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等。

Science

研究团队中姜长涛课题组前期揭示了神经酰胺作为器官间介质的多重病理作用：肠上皮释放的神经酰胺抑制米色脂肪产热、加剧肝脂肪变性和血管炎症；脂肪源性神经酰胺加重动脉粥样硬化，但其作用机制仍存在重大知识缺口。神经酰胺在器官间运输的机制以及外源神经酰胺如何调节靶细胞的信号传导仍不清楚。特别是近年发现的快速调控现象（如数分钟内影响葡萄糖转运）提示可能存在尚未明确的膜受体介导机制。然而，神经酰胺特异性膜受体的鉴定及其信号转导机制解析，仍是该领域亟待破解的核心科学难题。

有趣的是，神经酰胺分子的两部分：鞘氨醇骨架和可变链长的脂肪酸链，均具有独立激活G蛋白偶联受体（GPCR）的能力，从而介导不同的生物学功能。在鞘氨醇信号通路中，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）作用于S1P受体家族（S1PR1-5），在淋巴细胞迁移、血管稳态维持等生理过程中发挥重要调控作用，基于这一机制研发的靶向药物已在多发性硬化症等自身免疫性疾病的临床治疗中取得显著成效。孙金鹏教授团队和艾丁教授、朱毅教授团队合作发现了17,18-EEQ通过S1PR1偏向性激活Gq信号，调控动脉粥样硬化的进展（Nat Metab. 2024 Aug;6(8):1566-1583）。神经酰胺的另一部分脂肪酸的结构特征（包括碳链长度、双键构型及不饱和键位置等）也被证实是GPCR信号识别的重要决定因素。孙金鹏教授和于晓教授团队联合发现胰岛内源性脂质－油酸(OA)和亚油酸 (LA)两种长链脂肪酸（LCFA）激活脂肪酸受体GPR120对胰岛稳态具有调控作用，揭示了鱼油受体GPR120识别脂肪酸中单双键并引起不同信号转导的机制（Science. 2023 Apr 7;380(6640):eadd6220）。进一步研究表明，神经酰胺可抑制细胞内的cAMP积累（这一现象通常与Gi/o蛋白偶联受体的激活相关），一个重要科学问题随之浮现：是否存在特定的GPCR亚型能够直接识别完整神经酰胺分子，并通过调控第二信使动态平衡来介导关键的细胞应答？

2025年3月13日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队，联合北京大学医学部基础医学院姜长涛教授和孔炜教授团队，山东大学于晓教授团队，在Science在线发表了研究论文Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis。该研究鉴定出脂肪细胞中的神经酰胺膜受体FPR2，系统阐明了神经酰胺-FPR2信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了FPR2特异性识别神经酰胺的分子机制。这项工作不仅为深入理解神经酰胺的生物学功能提供了全新视角，更为代谢性疾病的靶向治疗开辟了新的研究方向。

神经酰胺作为重要的代谢分子，引起了广泛研究。其中重要的一类亚型：C16:0神经酰胺（C16:0 ceramide）已知会抑制脂肪细胞的产热功能，并在调节小鼠体内脂肪堆积中发挥重要作用（Cell Metab . 2019 Nov 5;30(5):937-951.e5）。研究团队在体外实验中发现，C16:0神经酰胺短时间刺激（15分钟）会降低棕色脂肪组织、米色脂肪组织及其相应细胞内的cAMP含量，提示可能存在一种Gi偶联的GPCR受体介导神经酰胺对脂肪组织的快速调控作用。随后，团队利用GloSensor-cAMP方法筛选棕色脂肪中表达量前60位的GPCR，发现C16:0神经酰胺可激活FPR2受体导致cAMP含量下降。通过BRET-G蛋白解离实验进一步验证，发现C16:0神经酰胺通过激活FPR2的Gi1和Gi2信号通路发挥作用，最终确定FPR2是脂肪细胞中Gi偶联的神经酰胺受体。

为了验证神经酰胺与 FPR2 之间是否存在直接相互作用，研究团队采用了放射性同位素配体结合和FlAsH-BRET传感器方法。实验结果表明，神经酰胺与FPR2之间存在直接相互作用。在放射性同位素配体结合实验中，C16:0神经酰胺在棕色脂肪组织和皮下白色脂肪组织中的结合亲和力（Ki值），分别为600.5 ± 38.9 nM和190.7 ± 25.7 nM。FlAsH-BRET 传感器实验进一步显示，C16:0神经酰胺与FPR2结合可触发受体特异性的胞外构象变化，表现为FPR2的N端向ECL1和ECL2区域靠近 。

为了明确FPR2是否介导C16:0神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，研究团队构建了冷刺激产热模型。发现在

Ucp1-Cre

+/−

Fpr2

fl/fl

Adipoq-Cre

+/−

Fpr2

fl/fl

脂肪产热是抵抗肥胖的关键机制。为了探究神经酰胺在肥胖中的作用，研究团队分别构建了高脂饮食诱导的适应性产热模型（高脂饮食2周）和肥胖模型（高脂8周）。在适应性产热模型中，

Adipoq-Cre

+/−

Fpr2

fl/fl

Adipoq-Cre

+/−

Fpr2

fl/fl

最后，研究人员解析了神经酰胺-FPR2-Gi复合物的三维结构。发现神经酰胺的鞘链深埋于FPR2正构结合口袋底部，而脂肪酸链则在口袋上方呈现特征性折叠构象（“p”或“S”形）。这种独特的结合模式阐释了FPR2对神经酰胺的选择性识别机制——过长的脂肪酸链和含双键脂肪酸链的神经酰胺会因口袋可容纳空间不足导致结合能显著降低。基于此发现，研究人员通过系统性的定点突变策略，成功将FPR1/FPR3（同家族非神经酰胺敏感受体）改造为神经酰胺响应型受体。这不仅验证了关键功能基序的分子逻辑，更为GPCR家族的功能重编程提供了范式参考 (图一)。

图一 FPR2识别不同长链神经酰胺的分子机制

综上所述，这项研究鉴定了FPR2为脂肪细胞中的神经酰胺膜受体，阐明其通过Gi-cAMP信号级联抑制脂肪组织产热的功能机制，并解析了FPR2选择性识别不同链长神经酰胺的结构密码。值得关注的是，该团队在同期Nature发表的姊妹研究中，进一步发现心血管系统存在CYSLTR2和P2RY6神经酰胺新型受体，揭示神经酰胺信号网络具有显著的组织异质性与功能复杂性（详见BioArt报道：）。这一系列研究构建了神经酰胺信号转导的分子拓扑图谱，更颠覆了脂质分子仅通过扩散作用调控代谢的传统认知。基于受体结构开发的变构调节剂与脂质纳米靶向载药系统，将为肥胖、糖尿病等代谢综合征提供了精准干预策略。

山东大学口腔医学院博士后林慧，山东大学基础医学院博士生马传顺，北京大学基础医学院博士生蔡葵，山东大学高等医学研究院研究员郭璐璐，北京大学基础医学院博士后王雪梅，山东大学基础医学院博士生吕琳、张超，北京大学基础医学院博士后林骏为本文的共同第一作者；山东大学基础医学院/高等医学研究院/国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室孙金鹏教授，北京大学基础医学院姜长涛教授、孔炜教授，山东大学基础医学院于晓教授为本文的通讯作者。此外，山东大学基础医学院易凡教授、药学院秦承雪教授也为该工作提供了重要帮助。

专家点评

管又飞（大连医科大学，教授）

代谢紊乱（循环脂质摄取/新生与氧化/分泌失调）是驱动肥胖、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、2型糖尿病及心血管疾病的核心机制。我们课题组发现了多个肝脏特异性调控因子在此过程中发挥关键作用，包括：1）Thrsp基因通过促进脂肪生成加重脂肪肝；2）FAM3A通过增加线粒体ATP产生和分泌改善肝脏糖脂代谢紊乱；3）CYP4A14过表达加剧饮食诱导的肝脏脂质沉积及纤维化；以及4）肝脏17β-HSD13表达增加及蛋白去磷酸化促进肝脏脂质蓄积等。这些发现共同揭示了精准调控脂质代谢网络在代谢性疾病防治中的核心价值，为开发新型治疗策略提供关键科学依据。神经酰胺作为鞘脂代谢的核心分子，不仅是细胞膜结构成分，更通过直接信号传导或转化为下游活性鞘脂（如S1P、C1P），在代谢疾病中发挥多重调控作用；其异常积累可诱导胰岛素抵抗、脂肪组织炎症、线粒体功能障碍及器官脂毒性，驱动肥胖、糖尿病、脂肪肝和心血管疾病的发展。大规模临床研究证实血清特定神经酰胺（如C16:0）与心脑血管事件风险显著相关，而靶向神经酰胺合成通路在动物模型中展现出逆转代谢紊乱的潜力。近年来，针对神经酰胺的研究主要集中在其细胞内机制或其代谢产物鞘脂受体S1PR1-5领域，而神经酰胺作为细胞间信号分子介导器官互作的机制仍是亟待破解的科学盲区，这一突破将为代谢性疾病的系统性防治提供新方向。

近日，山东大学孙金鹏教授团队携手北京大学姜长涛教授、孔炜教授团队以及山东大学于晓教授团队，取得了一项突破性的研究成果：首次发现FPR2是脂肪组织中长链神经酰胺（C16:0、C18:0等）的特异性膜受体，系统性地揭示了神经酰胺通过FPR2受体调控脂肪细胞产热的分子机制。首先，研究人员通过体内外实验证实，C16:0神经酰胺能够显著抑制小鼠的产热能力，降低能量消耗和体温。其次，研究人员进一步验证了C16:0神经酰胺通过G蛋白偶联受体FPR2抑制cAMP水平的机制，并发现FPR2的缺失能够逆转神经酰胺对产热的抑制作用。此外，研究人员使用冷冻电镜揭示了FPR2的超微结构并分析了神经酰胺与FPR2结合的具体模式，尤其是神经酰胺的鞘链部分如何嵌入FPR2的配体结合口袋中，进而触发特定的受体空间构象变化，最终导致下游信号通路的激活。这一发现不仅为神经酰胺的代谢调控机制提供了结构基础，还为治疗与神经酰胺相关的代谢疾病及其心血管并发症提供了新的潜在靶点。

本研究揭示了神经酰胺-FPR2信号轴在代谢调控中的关键作用，发现了神经酰胺介导代谢障碍的新分子机制，确立了FPR2作为治疗肥胖相关代谢综合征的新型潜在靶点，为肥胖和代谢综合征等疾病的靶向治疗开辟了新路径。未来研究需拓展至肝脏糖脂重编程、心血管炎症调控及免疫代谢对话等多器官场景，系统解析该信号轴的时空特异性功能，为构建慢性代谢性疾病的多维干预策略提供理论支撑。此项突破为代谢调控网络提供了全新视角。

专家点评

赵家军（山东省立医院教授）

当下，肥胖、2型糖尿病以及非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等代谢性疾病，已然成为全球公共卫生领域亟待攻克的重大难题。这些疾病的核心症结之一便是能量代谢失衡，其中脂肪组织和肝脏功能异常的问题尤为突出。神经酰胺作为复杂鞘脂类的前体物质，在细胞膜结构构建以及细胞生长、分化、增殖、凋亡等多种关键细胞过程中，均扮演着无可替代的角色。近年来，大量研究表明，神经酰胺在代谢功能障碍中占据着关键地位，其在血浆内水平的升高与众多代谢性疾病及心血管疾病等都存在着紧密的联系。尽管学界对神经酰胺在细胞内的作用机制已展开广泛且深入的研究，然而，神经酰胺还介导器官之间信息互联，可能是通过膜受体起作用的。虽然世界上有很多团队试图寻找神经酰胺膜受体，但截至最近的这两篇工作之前，尚未取得进展。

近日，山东大学孙金鹏教授团队和于晓教授团队，携手北京大学姜长涛教授、孔炜教授团队，取得了一项突破性的研究成果：首次成功发现了感知长链神经酰胺（C14 - C20）并激活Gi通路的膜受体FPR2。神经酰胺激活FPR 2受体后，通过降低脂肪细胞内第二信使cAMP抑制脂肪细胞产热。研究团队用FPR2的脂肪细胞特异性条件敲除小鼠和应用FPR2的拮抗剂，都可以消除神经酰胺对脂肪产热的抑制作用。通过结构分析，发现神经酰胺的疏水尾部深深嵌入FPR2的正构配体口袋底部，而其口袋上方相对开阔，可容纳特定长度的脂肪酸链。

这项研究在内分泌与代谢领域具有重要意义，尤其是与我们在糖脂代谢异常和NAFLD发病机制中的研究高度契合。我们团队此前的研究发现，促甲状腺素（TSH）通过调控SREBP-1c活性增加肝脏甘油三酯含量，揭示了TSH在NAFLD中的关键作用。而孙金鹏教授团队的研究进一步拓展了脂质代谢调控的分子机制，揭示了神经酰胺通过FPR2受体抑制脂肪细胞产热的新途径。这一发现为代谢性疾病的治疗提供了潜在靶点，尤其是针对肥胖和2型糖尿病等能量代谢失衡相关疾病。未来，针对FPR2受体的药物开发可能为代谢综合征及相关疾病的治疗提供新策略，同时也为神经酰胺在跨器官信号传递中的作用研究开辟了新方向。这一成果不仅推动了代谢领域的基础研究进展，也为临床转化提供了重要理论依据，与我们在内分泌与代谢疾病精准治疗中的研究方向高度一致。

专家点评

李小英（复旦大学附属中山医院内分泌科主任，教授）

糖尿病作为一种慢性代谢性疾病，已发展为全球重大公共卫生挑战。流行病学调查显示，我国糖尿病患病率持续攀升，总患病人数位居全球之首，其中2型糖尿病占比超过90%，构成严峻的疾病防控形势。我们之前研究发现高强度或中等强度的运动干预有效改善脂肪肝，对中心性肥胖人群预防糖尿病具有长期有益作用（2016,2023 JAMAInternalMedicine），并且口服降糖药达格列净联合生活方式干预令44%超重或肥胖2型糖尿病患者实现糖尿病缓解（2025BMJ）。在2型糖尿病的疾病进程中，脂质代谢物在代谢稳态失衡方面起到重要作用。神经酰胺是鞘脂代谢的核心分子，它不仅是脂肪变性的标志物，还具有直接脂毒性。在肝脏中，神经酰胺促进肝糖异生，增强胰高血糖素对肝细胞的作用，加剧空腹高血糖；在脂肪组织中，神经酰胺抑制脂肪细胞分化和线粒体脂肪酸氧化，导致脂质堆积和全身性胰岛素抵抗，从而加剧2型糖尿病的进展。尽管研究揭示了神经酰胺在肝脏和脂肪稳态调控中具有重要作用，但背后的分子机制是什么，是否通过特定膜受体介导信号传导，仍存在机制空白，这可能是未来阐明神经酰胺精准调控代谢网络的突破方向。

近日，山东大学孙金鹏教授团队和于晓教授团队与北京大学姜长涛教授、孔炜教授团队首次明确了FPR2受体在脂肪代谢中的核心作用。研究表明一种Class A家族的GPCR成员FPR2是一种能够特异性识别长链神经酰胺（C14-C20）的膜受体。他们发现神经酰胺C16:0直接与FPR2相互作用以启动跨膜信号传导，调节棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞中的产热功能。在机制方面，脂肪细胞的产热功能与环磷酸腺苷（cAMP）信号通路密切相关，他们的研究表明，在棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞中，神经酰胺C16:0与FPR2结合后，激活下游Gi信号，降低细胞内cAMP水平，下调了关键产热调控因子解偶联蛋白 1（UCP1）的表达，从而抑制脂肪细胞的产热，而在缺乏FPR2的情况下，这种效应被逆转。另外研究团队进一步展示了FPR2-神经酰胺复合物的三维结构，揭示了该受体选择性识别长链神经酰胺的结构基础。

这一研究不仅深化了我们对神经酰胺在脂肪代谢中生物学功能的理解，也为开发代谢性疾病的新型治疗策略提供了重要启示。研究表明，血浆C16:0神经酰胺水平与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）呈显著正相关，与未来T2DM发病风险显著相关，具有重要的生物标志物价值。神经酰胺通过FPR2受体调控脂肪代谢，可能对全身葡萄糖和脂质代谢产生深远影响，针对FPR2受体的特异性激动剂/拮抗剂设计，可能成为逆转神经酰胺介导的代谢抑制、重塑脂肪组织能量消耗的新一代治疗策略。在跨组织代谢调控方面，神经酰胺的作用同样值得关注。同期发表在nature的姊妹篇揭示了在心血管系统中长链神经酰胺C16:0激活CYSLTR2与P2RY6两个膜受体，激活炎症小体加重动脉粥样硬化的核心机制，那么在肝脏中，神经酰胺是否也会通过类似的受体信号通路轴来调控肝脏稳态，这是一个非常值得深入探究的科学问题。

专家点评

闪波（浙江大学医学院转化医学研究院研究员）

在肥胖及脂代谢异常等病理状态下，机体内过度蓄积的神经酰胺为代表的鞘脂类分子因具有调控信号传导与代谢途径的能力，可诱导胰岛素抵抗、甘油三酯合成、细胞凋亡及纤维化，成为驱动代谢性疾病恶化的关键因素。神经酰胺的代谢信使功能发现史横跨百年。自1884年鞘脂被发现后，直至1990年代才明确其调控细胞存活与代谢的生物学活性。2000年代后期，研究证实阻断神经酰胺合成可逆转动脉粥样硬化、糖尿病及心脏疾病。而近十年脂质组学技术的突破进一步揭示，血清与组织神经酰胺水平与代谢性疾病密切相关，且其分子修饰（如酰基化模式或鞘氨醇主链去饱和状态改变）可成为治疗新策略。

除作为细胞膜结构组分外，神经酰胺还可作为胞内信号分子感知游离脂肪酸水平，启动应激性脂代谢调控。北京大学姜长涛教授等团队前期研究发现，神经酰胺还可作为胞外信号介导器官间代谢互作，但其细胞表面受体机制尚未明确。近期，山东大学孙金鹏/于晓教授团队联合北京大学姜长涛/孔炜教授团队在Science发表突破性研究，首次揭示GPCR家族成员FPR2是脂肪细胞感应胞外神经酰胺的核心受体。研究者通过构建多种基因工程小鼠模型，发现神经酰胺（C16:0）可特异性抑制棕色/米色脂肪产热活性。利用配体-受体筛选系统及Gi蛋白信号分析，锁定FPR2为介导该效应的关键受体。冷冻电镜结构解析显示，不同链长神经酰胺（C16:0、C18:0、C20:0）通过疏水相互作用精准锚定于FPR2跨膜结构域，触发受体构象变化并抑制cAMP-PKA信号轴，最终导致脂肪细胞产热能力下降。该研究系统阐明了神经酰胺通过FPR2-Gi-cAMP信号级联抑制脂肪产热的分子机制，首次建立鞘脂分子与GPCR信号通路的直接联系。

肥胖状态下，循环神经酰胺水平异常升高，通过激活脂肪细胞FPR2受体抑制产热，导致能量消耗障碍及米色脂肪生成缺陷，这为肥胖相关代谢性疾病提供了新机制解释。该发现不仅揭示了脂肪组织产热的关键负调控节点，更提示靶向阻断FPR2-神经酰胺互作可能成为治疗新方向。基于冷冻电镜揭示的配体-受体结合特征，设计特异性小分子抑制剂或抗体药物，有望恢复脂肪产热功能，为心血管疾病、2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝病等提供创新治疗策略。这项研究突破传统认知中鞘脂仅作为结构分子或胞内信号的角色局限，开创性地揭示了神经酰胺作为胞外代谢信使通过GPCR调控全身能量代谢的新范式，为代谢性疾病的机制研究与靶点开发奠定了重要理论基础。

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐