武汉大学舒红兵团队再取新进展

cGAS-MITA/STING途径通过感知病毒基因组DNA或移位的线粒体/细胞DNA，在宿主防御DNA病毒和内在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。致癌代谢物是否能靶向cGAS-MITA轴以促进肿瘤发生尚不清楚。

2025年3月6日，武汉大学舒红兵、胡明明共同通讯在Cancer Letters（IF=9.1）在线发表题为“The carcinogenic metabolite acetaldehyde impairs cGAS activity to negatively regulate antiviral and antitumor immunity”的研究论文，该研究确定乙醛，一种致癌代谢物，是cGAS-MITA途径的抑制物。

环GMP-AMP合成酶(cGAS)-IRF3激活的介质(MITA，也称为STING、ERIS和MPYS)轴在抗病毒先天免疫和抗肿瘤免疫中起着关键作用。DNA传感器cGAS识别病毒DNA (vDNA)或分散的自身DNA，包括线粒体DNA (mtDNA)和细胞基因组DNA (cgDNA)，然后催化ATP和GTP合成环状GMP-AMP(cGAMP)。在这个过程中，cGAS-DNA经历相分离，形成液滴，其中cGAS聚集并浓缩，以增强cGAMP合成活性。合成的cGAMP作为第二信使，结合并激活内质网(ER)相关的衔接蛋白MITA/STING，导致其从ER转移到核周点状结构。在这些过程中，MITA激活TBK1-IRF3轴，导致I型干扰素(IFN-I)和其他抗病毒效应基因的转录诱导，以及其他非经典过程如自噬的激活。IFN-I进一步触发各种干扰素刺激基因(ISG)的转录诱导、细胞周期停滞、树突细胞(DCs)的成熟和适应性免疫反应的激活，这些共同促进体内抗病毒和抗肿瘤免疫反应。

研究表明，cGas−/−和Mita−/−小鼠更容易受到DNA病毒的致命感染，如单纯疱疹病毒-1 (HSV-1)。cGAS缺陷小鼠对PD-L1抗体治疗的反应是B16黑色素瘤生长更快。cGAMP和PD-L1抗体的组合比单独治疗发挥更强的抗肿瘤作用。这些研究表明cGAS-MITA途径的激活对于内在抗肿瘤免疫是重要的。近年来，人们对cGASMITA活性如何受细胞成分调控进行了广泛的研究，包括辅因子、翻译后修饰酶和细胞代谢物。研究表明，细胞代谢物或代谢酶，包括丝氨酸、胆汁酸、孕酮、肾上腺素、精胺、葡萄糖、蛋氨酸和脂质代谢酶，可以调节cGAS-MITA轴，从而调节抗病毒或抗肿瘤免疫反应。然而，尚不清楚致癌代谢物是否可以调节cGAS-MITA轴，作为促进致癌作用的机制。

乙醛抑制cGAS活性（图源自Cancer Letters）

乙醛是乙醇在体内代谢的中间产物，被列为一类致癌物。大约40 %的亚洲人经历了乙醛脱氢酶2 (ALDH2)的失活，这种酶负责将乙醛转化为乙酸，导致乙醛在体内积累，并随后发展成各种疾病和癌症。在这项研究中，研究人员通过对cGAS-MITA途径的致癌代谢物文库进行筛选，确定乙醛是cGAS-MITA途径的有效抑制剂。乙醛削弱了cGAS与DNA的结合以及细胞中cGAS-DNA复合物的相分离。乙醛抑制抗病毒细胞因子的产生，促进HSV-1病毒感染小鼠后的病毒复制和致死性。在结肠直肠肿瘤异种移植模型中，乙醛通过靶向小鼠肿瘤细胞和免疫细胞中的cGAS来促进肿瘤生长并抑制CD8+T细胞浸润。在临床结肠直肠肿瘤中，ALDH2表达与刺激性免疫信号呈负相关，ALDH2表达越高，结肠直肠癌患者的预后越好。该发现表明，乙醛的靶向cGAS抑制先天免疫反应，并提供了乙醛致癌作用的解释。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030438352500179X