专家点评Nature | 孙成/刘连新/Joe Yeong开发基于空间免疫信息的肝癌复发预测系统

点评 | Michael T. Lotze（匹兹堡大学）

自上世纪90年代肿瘤微环境概念提出以来，肿瘤内免疫细胞的数量、类型及功能状态一直被视为评估预后的关键指标。然而，传统免疫细胞定量分析方法忽视了免疫细胞在微环境中的空间分布特征，限制了其预测精度。

2025年3月12日，中国科学技术大学孙成教授、刘连新教授与新加坡科学技术研究局Joe Yeong教授在Nature发表共同通讯作者论文Spatial Immune Scoring System Predicts Hepatocellular Carcinoma Recurrence，成功构建了基于空间免疫特征的肝细胞癌复发风险预测平台，首次在临床层面实现了免疫微环境空间架构的定量化评估，为肝癌术后复发风险分层提供了全新的免疫学评估维度。

肝细胞癌(HCC) 是全球第六大常见恶性肿瘤，术后复发率高达70%。目前临床实践中，HCC预后评估主要依赖肿瘤大小、分化程度等传统组织病理学指标，而缺乏对免疫微环境空间架构的系统评估。为揭示肝癌复发的潜在免疫学机制，中国科大研究团队与合作者建立了大规模肝癌组织样本库，对其进行了深入的空间免疫学分析。

研究者通过高分辨率空间转录组和蛋白组技术，系统绘制了HCC组织中的区域免疫异质性图谱。有趣的是，研究人员发现复发与非复发患者的关键差异并非免疫细胞总量，而是其在肿瘤组织中的精确分布模式。数据分析显示，与复发患者相比，非复发HCC患者的肿瘤侵袭前缘区域 (invasive front) 呈现显著的CD57+ NK细胞富集现象。这一发现超越了传统定量免疫评估方法，强调了免疫细胞空间定位在肿瘤预后中的重要性。

基于上述发现，研究团队构建了肿瘤免疫微环境空间 (Tumor Immune MicroEnvironment Spatial, “TIMES”) 评分系统。该系统基于五个关键生物标志物 (SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1) 的空间表达谱，通过量化免疫细胞在肿瘤微环境中的空间分布特征，实现了对肝细胞癌复发风险的高精度预测。高维分析确定SPON2为具有最高预测权重的标志物，其在NK细胞亚群中的表达模式与HCC预后存在显著相关性。

研究团队基于61名HCC患者的多重免疫荧光数据集，应用梯度增强决策树机器学习算法构建了TIMES评分模型。在独立验证队列中，该系统展现出82.2%的准确率和85.7%的特异性，显著优于现有临床预测模型。为促进临床应用，研究团队开发了开放访问的在线平台 (https://sun.times.ustc.edu.cn/)。只需上传标准免疫组化染色图像或数据，即可获得包含TIMES评分和复发风险预测的综合报告。值得注意的是，TIMES系统相关的核心算法和模型已获得专利保护，研究团队正积极寻求与企业合作，推动该预测系统的规范化临床转化应用。

SPON2是否仅仅是一个预测标志物，还是在肝癌复发抑制中发挥着功能性作用？为回答这一问题，研究团队展开了系统性功能验证。三维迁移实验证实SPON2促进NK细胞向肿瘤细胞的定向迁移；细胞毒性实验表明SPON2+NK细胞具有增强的细胞杀伤活性，并能显著促进CD8+T淋巴细胞的活化。在NK细胞特异性SPON2敲除小鼠模型中，研究者观察到SPON2缺失导致IFN-γ分泌减少和NK细胞浸润障碍，进而加速肿瘤进展。这些结果证实SPON2+NK细胞代表一类高度活化的NK亚群，在抑制HCC复发中发挥重要作用。

总结起来，这项研究首次在临床层面实现了基于空间免疫特征的肝癌复发风险预测，证实了免疫细胞空间分布模式较其绝对数量更能准确反映肿瘤免疫状态。TIMES评分系统的建立标志着HCC预后评估领域的重要进展，通过整合空间免疫信息实现了超越传统临床因素的风险分层能力。既往研究表明，NK细胞在多种实体瘤中发挥抗肿瘤作用。基于本研究结果，SPON2+NK细胞亚群及其空间分布特征可能在多种肿瘤的预后评估中具有广泛应用价值。SPON2有望成为评估肿瘤免疫治疗响应的重要生物标志物，而靶向增强SPON2+NK细胞的迁移与活化可能成为降低肝癌复发风险的有效治疗策略。

通过整合全片数字化图像分析与人工智能驱动的空间算法，TIMES系统实现了对肿瘤微环境空间维度的定量表征。这项研究从空间维度解析了肝癌微环境中的区域免疫异质性，为获得性免疫细胞空间分布与肿瘤预后建立了直接关联。此外，传统免疫评估主要关注细胞表型和数量，而该研究的发现大大拓展了人们对于免疫细胞空间组织在肿瘤抑制中作用的理解。

中国科学技术大学孙成教授、刘连新教授与新加坡科学技术研究局Joe Yeong教授为本文共同通讯作者；贾耿介教授 (中国农科院基因组所)、贺培崎博士 (中国科学技术大学) 、戴天力博士生 (中国科学技术大学) 与Denise Goh研究员 (新加坡科学技术研究局) 为本文的共同第一作者。

专家点评

Michael T. Lotze（匹兹堡大学讲席教授，SITC主席）

在过去二十五年间，我们在癌症治疗方面取得了实质性进展，其中许多源于对宿主反应双重作用的深入理解——它既能促进癌症发展，也参与抗癌过程。我的研究生涯见证了这一时期，致力于阐明病毒感染、损伤相关分子模式(DAMP)如HMGB1、血清细胞因子IL-27、miRNA以及转录因子等在肝细胞癌中的关键作用。同样，虽然最新的免疫疗法主要聚焦于T细胞，但IL-2、IL-12、IL-18和FLT3配体等试剂也通过增强NK细胞活性发挥治疗效果。

Sun等人的里程碑研究提供了令人信服的证据，证明空间免疫构架在肝细胞癌预后评估中具有首要地位。通过严格整合空间转录组学、蛋白质组学和多重免疫组织化学平台，作者系统解构了肿瘤微环境内的空间异质性，为复发动态提供了新见解。

他们开发的TIMES评分系统代表了定量空间分析的方法学创新，证明五种关键免疫调节因子在不同肿瘤区域的拓扑分布，比传统临床参数提供更优的预后分辨率。特别重要的是，他们证明预测能力特定源于空间整合而非单一标记物定量——这一发现对生物标志物开发方法具有深远影响。

作者通过NK细胞特异性敲除模型对SPON2生物学功能的机制探究，优雅地验证了他们的计算方法，建立了SPON2介导NK细胞向侵袭前沿迁移与肿瘤控制之间的因果关系。这种从空间分析到功能免疫生物学再回来的双向验证范式，体现了免疫肿瘤学转化进展所需的严谨性。

我一直提倡采用多维方法来捕捉抗肿瘤免疫的复杂空间架构。Sun等人的研究建立了一个方法学框架，可广泛应用于实体肿瘤，通过精确的空间免疫分析指导免疫治疗干预。目前我们需要的是将时间因素与治疗关系相结合的研究，以及整合更易获取的外周血指标来补充组织学评估。此外，我们还需要对肿瘤免疫微环境进行更强大的评估，将其视为异常肝上皮和支持基质与同样复杂的免疫细胞网络相互作用的汇聚网络。"互惠学习"的进展和测量现在变得必不可少。

（英文版）

We complete this quarter of a century with substantial enhancements in our ability to treat cancer, many of them coming from an increased appreciation of the role of the host response, both in promoting cancer, but also in combating it. My own career has spanned this period with efforts to discern the critical role of viral infections and identification of damage associated molecular pattern molecules (DAMPs) such as HMGB1, serum cytokines such as IL-27, miRNAs, transcriptional factors, and more in hepatocellular carcinoma. Similarly, novel immunotherapies, although most recently focused on T cells, employed reagents such as IL-2, IL12, IL-18, and FLT3 ligand, all of which enhanced NK cells as part of their therapeutic effects. The landmark investigation by Sun et al. provides compelling evidence for the primacy of spatial immune contexture in prognosticatings hepatocellular carcinoma. Through rigorous integration of spatial transcriptomics, proteomics, and multiplex immunohistochemistry platforms, the authors have systematically deconstructed the spatial heterogeneity within the tumor microenvironment, yielding novel insights into recurrence dynamics.

Their TIMES scoring system represents a methodological innovation in quantitative spatial analytics, demonstrating that the topographical distribution of five key immunomodulatory mediators (SPON2, ZFP36L2, ZFP36, VIM, HLA-DRB1) across discrete tumor compartments provides superior prognostic resolution compared to conventional clinical parameters. Particularly significant is their demonstration that predictive power emerges specifically through spatial integration rather than individual marker quantification—a finding with profound implications for biomarker development methodologies.

The authors' mechanistic interrogation of SPON2 biology through NK cell-specific knockout models elegantly validates their computational approach, establishing a causal relationship between SPON2-mediated NK cell trafficking to the invasive front and tumor control. This bidirectional validation paradigm—from spatial analytics to functional immunobiology and back—exemplifies the rigor necessary for translational advances in immuno-oncology.

I have advocated for multidimensional approaches that capture the complex spatial architecture of anti-tumor immunity. This study by Sun et al. establishes a methodological framework that could be broadly applicable across solid tumor malignancies, potentially guiding immunotherapeutic interventions through precise spatial immune profiling. What we need now is studies that integrate temporal aspects in relationship to therapy as well as integrating more readily available measures in the peripheral blood to complement the histologic assessment. Furthermore, we now also need more robust assessments of the TIME as convergent networks of errant hepatic epithelia and supporting stroma interacting with an equally complex network of immune cells. Progress and measures in ‘reciprocal learning’ are now necessary.

孙成课题组致力于构建"空间免疫组学与计算系统生物学协同整合"的创新研究范式，通过高维空间分析框架解析肿瘤微环境中免疫细胞的时空动态特征及其功能网络，将分子、细胞及组织层面的多尺度免疫学特征与临床转归精确关联。课题组已建立完善的肿瘤样本数据库，在肿瘤免疫微环境空间异质性解析及靶点转化应用领域取得系列进展。

基于实验室拓展需求，课题组诚聘招聘博士后研究员及副教授/副研究员岗位。成功应聘者将有机会运用国际前沿研究平台，并获得完善的科研条件与极具竞争力的薪资待遇。同时，课题组持续招收生物信息学、分子免疫学、肿瘤学、临床医学等方向的研究生与博士后，诚邀有志于探索肿瘤免疫微环境及临床转化应用的青年才俊加入我们的研究团队。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08668-x

制版人： 十一

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