“砰”！国产新药获批，击穿肺癌靶向治疗耐药的“子弹”来了！

作者：Tony

与欧美人种不同的是，亚洲肺癌患者EGFR突变率高，约达到50%[1]，有更多机会使用靶向治疗，也正因此，EGFR-TKI被称为上帝送给亚洲人的“礼物”。

目前，以奥希替尼为代表的EGFR-TKI治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）疗效斐然，但“耐药”仍是让很多患者和家属倍感无力的难题。不过，有一颗已经射出的“子弹”，在近日稳稳命中了EGFR突变NSCLC的“眉心”，为患者带来了新的曙光。

3月10日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，科伦博泰旗下的TROP2 ADC“芦康沙妥珠单抗（SKB264）”在国内获批新适应症，用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。

ADC药物是如何消灭肿瘤的？

ADC即抗体偶联药物，被视为化疗药、靶向药和免疫药之外的第4类抗癌药物。

ADC药物的研发逻辑，是将能杀死肿瘤细胞的毒药，精准的送到肿瘤部位，但又不伤害正常细胞。就像是将化疗药的杀伤力，和靶向药的定位能力，结合到了一起。

这其中，A（Antibody）是能识别肿瘤细胞的抗体，D（Drug）是能杀死癌细胞的毒素，而C（Conjugate）则是把抗体和毒素绑定在一起的连接子。A+D+C，组成了ADC药物，在进入体内后，A能特异的找到肿瘤细胞并黏住它，肿瘤细胞感到威胁，直接启动胞吞作用，进入肿瘤细胞后，C便不再绑定着D了，D解脱出来开始放毒，相当于让肿瘤细胞吃了个“祸害”，服毒自尽。

芦康沙妥珠单抗是一种靶向TROP2的ADC，该药物采用差异化设计理念，提高了ADC稳定性并保持ADC生物活性，从而增强其靶向能力，也降低其脱靶和在靶脱瘤毒性，有望扩大治疗窗。

从后线到前线，芦康沙妥珠单抗的疗效如何？

1、EGFR突变NSCLC靶向耐药后治疗

本次肺癌新适应症的获批是基于OptiTROP-Lung03研究，评估芦康沙妥珠单抗对比多西他赛用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗(序贯或联合)失败后的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的有效性和安全性。在预设的期中分析结果显示，与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗在客观缓释率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)方面具有显著统计学意义和临床意义的改善。

2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了芦康沙妥珠单抗治疗经治晚期NSCLC患者的 II 期研究数据[2]，其中EGFR突变患者的疗效尤其亮眼，ORR为60%，中位PFS为11.5个月，中位OS为22.7个月，12个月和18个月的OS率分别为81.0%和76.2%。

芦康沙妥珠单抗治疗经治的晚期非小细胞肺癌患者的II期研究疗效数据

此外，芦康沙妥珠单抗II期研究纳入的EGFR突变患者只有50%接受过化疗，意味着患者群体对化疗的敏感性较高，这会提高疗效。不过科伦博泰似乎对芦康沙妥珠单抗的疗效很有信心，正在国内开展的III期研究（NCT05870319）中纳入未经化疗的靶向经治EGFR突变患者，对照组是含铂双药化疗（培美曲塞+卡铂序贯培美曲塞），期待研究能够取得积极结果，以造福更多EGFR突变耐药的晚期NSCLC患者。

2、一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC

除了此次获批所基于的OptiTROP-Lung03研究外，芦康沙妥珠单抗既往还开展了OptiTROP-Lung01研究，且于2024年ASCO会议上公布了相关数据。

该研究探索了芦康沙妥珠单抗联合PD-L1单抗（KL-A167）一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的疗效及安全性。虽然该研究为II期临床研究，但已显示出芦康沙妥珠单抗联合PD-L1单抗可带来更佳的疗效，特别是在PD-L1阳性患者中，ORR达到80%以上，这一成果在以往的治疗中罕见，提示芦康沙妥珠单抗与免疫治疗具有显著协同作用[3]。

受研究启发，目前对比芦康沙妥珠单抗联合K药（帕博利珠单抗）与K药单药一线治疗初治PD-L1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的研究正在开展，也期待在提高缓解率和OS上取得进一步的改善。

解码TROP2 在抗肿瘤治疗中的作用

TROP2是一种细胞表面糖蛋白，在肿瘤细胞的自我更新、增殖、入侵和转移过程中扮演了重要角色。

1、TROP2作为治疗靶点的潜力

从临床角度来看，TROP2的治疗潜力十分显著，它在肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌等多种癌症中都表现出高表达，并与不良预后相关；而在正常组织和细胞中，TROP2几乎不表达或低表达，这使得TROP2成为向癌细胞特异性输送细胞毒素的理想靶点[4]。

2、超便利，患者用药前无需进行TROP2检测

由于肿瘤整体表现出TROP2的高表达[5]，且芦康沙妥珠单抗具有旁观者效应，对于 TROP2阴性肿瘤细胞同样具有杀伤作用，芦康沙妥珠单抗对于各种 TROP2表达肿瘤具有类似获益，患者用药前不需要进行TROP2表达的检测，大大增强了用药的便利性。

3、全球首个获批肺癌适应症的TROP2 ADC

目前国内已获批2款TROP2 ADC，分别是芦康沙妥珠单抗（科伦博泰）和戈沙妥珠单抗（吉利德），其中，芦康沙妥珠单抗是全球首个在肺癌适应症获批上市的TROP2 ADC药物。另外，第一三共的德达博妥单抗（Dato-DXd）已在国内报上市，用于HR阳性、HER2 阴性乳腺癌，预计今年下半年获批。

除此之外，还有 3 款已进入临床 III 期，分别是FDA018（复旦张江）、SHR-A1921（恒瑞）、ESG401（诗健生物/联宁生物）。

TROP2 ADC的未来展望和挑战

TROP2 ADC不仅为患者的临床治疗提供了新的选择，也为肺癌的临床研究突破带来了更多机会。

1、是否可以应用于更早期的患者群体

局部晚期患者接受放化疗后，是否可以进行TROP2 ADC联合免疫巩固治疗，以期获得比单独免疫治疗更好的效果。尽管目前尚缺乏这方面的数据，但这类临床研究的需求迫切。

此外，TROP2 ADC在驱动基因阳性患者中的应用不仅限于靶向治疗失败后，是否能将其应用时机提前值得探索，比如在初治的驱动基因阳性患者使用靶向治疗的同时联合TROP2 ADC，是否可以获得更好的疗效。目前，已在国内开展联合奥希替尼一线治疗EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的注册性III期临床研究（OptiTROP-Lung07）。

2、加强安全性管理及耐药应对

尽管TROP2 ADC在肺癌治疗中展现出显著的疗效，但仍面临一些挑战和未解决的问题。

• 安全性管理需要关注。例如，口腔炎和黏膜炎等不良反应可能会影响患者的生活质量和治疗依从性，如何更有效地预防和管理这些不良反应，还需要通过进一步研究验证和优化。
• 并非所有患者都能从TROP2 ADC中获得同样的治疗效果。部分患者可能存在对TROP2 ADC的原发性耐药，或者在治疗过程中出现获得性耐药，需要深入研究耐药的分子机制，以及TROP2耐药后的应对措施。
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持续的探索是推动医学进步和改善患者预后的关键，我们也期待伴随着更多临床研究的开展，TROP2 ADC能够成为肺癌治疗的新引擎，为患者带来更加精准和有效的治疗方案。

参考文献

[1] Rosell, R., et al., Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2009. 361(10): p. 958-967.

[2] Wenfeng Fang，Ying Cheng，et al. Abstract CT247: Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) for previously treated advanced NSCLC in Phase 2 study.

https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-CT247

[3] Wenfeng Fang et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in combination with KL-A167 (anti-PD-L1) as first-line treatment for patients with advanced NSCLC from the phase II OptiTROP-Lung01 study. 2024 ASCO Oral Abstract Session LUNG CANCER—NON–SMALL CELL METASTATIC.Abstract 8502

[4] Lombardi P, Filetti M, Falcone R, et al. Overview of Trop-2 in Cancer: From PreClinical Studies to Future Directions in Clinical Settings. Cancers.2023;15(6):1744.

[5] Liao S, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors[J]. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110.