守护天使的天使

　　女儿的个子越来越高，张雪心里却越来越愁。相当于两岁的智商和她14岁的身形愈发不适配，即使在癫痫发作和流血受伤时，她也会反常地微笑。

　　为了让女儿畅雨“发自内心地笑”，张雪已经努力了13年。1岁时，畅雨被确诊患有一种发病率只有1/1.5万的罕见病，基因缺陷导致神经发育异常，她两岁才会走，8岁才会拿筷子，至今无法清晰地喊出“妈妈”。孩子练成一个动作，张雪要上万次重复指令。

　　2025年是畅雨确诊“天使综合征”后的第13年，也是人类基因组计划启动后的第35年。人类基因组中的98%非编码区域的功能尚未明确，目前人类已知罕见疾病约8000多种，约50%的罕见病致病基因和机制仍尚未明确。

　　13年来，张雪每年都组织医生、科学家和患者家属一起开会，研讨天使综合征的康复和药物研发。开始只是四五个患者的“家庭聚会”，一年年过去，会议场地从小型会议室、阶梯教室再到能容纳几百人的报告厅。“挖地三尺找天使”，在张雪和越来越多患者家属的努力下，他们设计了自己的T恤衫、帆布包，把自制的疾病介绍宣传册当作“名片”，分发给康复师、医生、亲友，“我们要培养一批懂天使的基层医生”。

　　何时能研发出药物，眼下仍是未知数。张雪把药物研发比作牛顿等苹果掉下来，她眼中的“牛顿”包括有家国情怀的科学家、敢于“开黑箱”的临床医生，也包括每一个在绝望中挣扎的患者家属。她的任务是竭尽所能让他们坚持住，“否则苹果掉了也没用”。

　　“很有希望”

　　复旦大学附属儿科医院神经内科的诊室门外，常聚集着来自全国各地的疑难罕见病患者家属。一位从安徽来的患者家属，跑遍了全国的医院，也没能搞清孩子发育迟缓的原因，“数据库里没有我家孩子发病的位点”，不到5年，孩子的病历攒了10本。

　　10年前，张雪也是这么坐在王艺的诊室门口。畅雨刚出生时和其他婴儿没什么不同，“像一节红色的糯米藕”，皮肤很白，头顶一撮金黄胎毛。出了月子，张雪发现女儿喝奶总是喝一口呛一口，常规体检报告显示她发育落后，到了1岁也没能改善。张雪在儿保科给孩子测听力、测智商，都找不到原因，直到来复旦大学附属儿科医院的神经内科找到王艺。

　　王艺怀疑畅雨患有天使综合征，但因为之前从没接触过现实中的病例，她建议畅雨先进行康复训练。当时王艺专攻儿童神经系统疾病，这些疾病70%-80%都与遗传相关。但由于基因检测技术尚未普及，且国内医生对于罕见病的认识有限，他们难以从临床表型直接诊断罕见病，其中一些他们只在教科书和期刊论文里见过，亚洲和欧美的患者在很多临床表现上还有所差异。

　　那段时间，张雪挂过复旦大学附属儿科医院神经内科所有医生的号，“就想有一个医生告诉我，我的孩子没有问题”。医院通知家属有专家会诊，无论什么时间，张雪是那个随时都能来的人。有时，张雪就静静坐在诊室外面，不吭声，也不挂号，“坐在那里会觉得很安全”。

　　王艺也没放弃寻找确诊的证据。她联系上了上海医科大学校友、美国耶鲁大学医学遗传学系主任姜永辉。姜永辉在1997年参与发现天使综合征致病基因，一直在国外进行该病的基础研究。他在美国得克萨斯州儿童医院工作过，见过许多因罕见病难以确诊而破碎的家庭。2012年，他受王艺之邀回国会诊，为畅雨确诊了天使综合征。

　　“天使，多好的名儿啊，咱得个病名字都这么洋气。”张雪当时在网上检索，发现只有一条新闻报道，讲的是好莱坞男星、柯林·法瑞尔的儿子患有天使综合征。国外确诊的患者也只有几百个，没有治愈方法。很多医生直接对张雪说，这病没得治。

　　但王艺说，“你这个（病），随着医疗进步，未来基因编辑很有希望”。这句话救了张雪，在那之后，她就把王艺当作“百科全书”，在诊室外见缝插针咨询什么不能给孩子吃、感冒该怎么办，她和王艺打电话通话时长能达到一小时，“只有问过她才放心，不知道谁还能帮上我”。

2月14日，复旦大学附属儿科医院，畅雨帮忙运送物资。中青报·中青网记者 焦晶娴/摄

　　那时，张雪的唯一目标，就是让畅雨尽可能健康地长大，“养活再说”。由于天生肌张力不足，天使综合征的患儿有不同程度的运动障碍。原本5天能换10套正装、“很要面子”的销售经理张雪，为了孩子套上宽松的运动裤和简单的T恤衫，每天早上6点多就起床，来不及洗脸，只为了早点去康复机构抢时间训练。6岁前是康复训练的黄金期，每一步都是为孩子的未来打基础，“否则以后就没有自理的可能”。为了训练畅雨爬行，她用毛巾从腹部兜起女儿，让她的胳膊自然伸直。

　　天使综合征的患儿下颌宽、控制力差，会不受控地吐舌头，张雪就拿牙签刺激、拿手指弹击舌头，让孩子的舌头往回缩。女儿抗拒身上有附着物，张雪就拿大米、绿豆等小颗粒给女儿“洗澡”，每天梳头超过300下，女儿才慢慢不抵触戴帽子、穿鞋袜。

　　张雪记得，患者家属总是互相安慰，“再等等，大了就好了”。有时候，她也会给其他患者家属“画饼”：“就差临门一脚”“明年一定会有巨大的突破”。

　　“牵一只蜗牛去散步”

　　去年，畅雨结束康复训练，第一次踏入校门。她在特殊学校上七年级，有时放学会拉着妈妈到每个教室转一圈，边走边“啊啊啊”地喊，看见谁都热情地摆手。多数天使综合征患者没有语言功能，难以表达自己的想法。能分辨色彩、能对着苹果说出“我想/吃/苹果”的“天使宝贝”，已经是“学霸中的学霸”。

　　实际上，长大后的“天使”面临着更多挑战。尽管确诊后一直保持高强度训练，有些东西畅雨还是学不会。张雪不得不妥协：女儿学不会系鞋带，就买粘扣的鞋子；拉链不会拉，就买套头的衣裳，“能鼓捣到身上就行”。有些学会的技能会“退化”，这几年畅雨的手抖得越来越厉害，几年前还能穿起最小型号的串珠，现在做不到了。之前好不容易学会用勺子，现在汤到嘴边就洒没了。

2月19日，上海，张雪和畅雨准备上校车。中青报·中青网记者 焦晶娴/摄

　　每天母女俩早上5点多起床，穿鞋要10分钟，穿衣服要半小时。早上6点45分，张雪和畅雨提前到校车点，一起数三拨红绿灯，校车驶来，“这是我生活里为数不多‘准确’的东西”。上车前，张雪把书包递给女儿，书包里只有一本书，上了一年学依旧崭新。张雪会把女儿的手交到女老师手中，再目送校车离开。

　　由于认知能力低，天使综合征患儿对危险没有概念、也没有求救意识，养育他们意味着24小时看护。离异后，张雪一个人带两个孩子，还要处理患者组织事务，一开始她把畅雨送到托管机构，一个月4000多元，只能照看半天；特殊学校不要学费、下午4点放学，唯一的缺点就是离家远。

　　包括张雪在内，许多患者家属为了照护放弃工作。由于天使综合征患儿有睡眠障碍、一晚上只睡四五个小时，张雪只能早晚各喝一杯咖啡，熬着。

　　随着女性患儿年龄增长，进入青春期，如何让她们使用卫生巾、戴文胸、独立大小便也是难题。天使综合征患者对人没有防备，害怕也笑、生气也笑。张雪担心女儿的人身安全，一直给她剪很短的头发，让家庭的男性成员不要太过亲近，还会反复告诉女儿，任何情况都不能让别人给你脱裤子。

　　“（孩子）10岁以上还带出来参加年会的，都是真爱。”张雪说。她总能看到默默退群的家长，并不是所有人都能等到药物出现。去年夏天，她打电话询问一些家长是否愿意众筹资助科研机构研发药物，有人直言，“药出来我们也不治了”。

　　长期的照护压力是一种折磨，一些夫妇甚至会相互指责对方基因“有问题”。一位母亲在接受义诊时哭着询问医生，是不是因为怀孕期间打了疫苗才导致孩子生病，答案是否定的。后来医生碰上婆婆陪儿媳来的，结合基因检测报告排除父母携带突变的可能后，怕婆婆责备儿媳，会特别强调，“和爸爸没有关系，和妈妈也没有关系”。

　　患者家属群有过关于死亡的讨论，“最后发现，至少要活过他们（孩子）”。大家在群里倾诉家庭矛盾，吐槽孩子如何“拆家”，琢磨五颜六色的脑电波，互相给予安慰和支持。

　　他们最放心不下的是自己离开后，孩子是否能被社会接纳。曾经有家长带着孩子登机被拒绝；有孩子因癫痫发作被送去县医院，医生因为没听说过这个疾病不敢接诊；一位一线城市的患者家属去残联办残疾证，对方表示没有听说过这个病，要去定点医院开证明。

　　在带女儿做康复的前几年，张雪还有较强的病耻感，别人问起孩子在哪上幼儿园，她就说孩子在上私立学校学前班。客厅里摆放的写真，选的是畅雨不笑的那张，“显得更聪明一点”。但女儿笨拙且真挚的表达，逐渐让张雪卸下伪装。当她看见妈妈洗完澡拍耳朵，就会从柜子里拿来棉签；看见妈妈被蚊子咬了挠腿，就会去抽屉里拿药膏；妈妈说肩膀痛，她就跑来给妈妈捶背，只不过不会控制力度，“恨不得把你的心捶出来”。

　　畅雨两岁的时候，张雪第一次在朋友圈大大方方讲述女儿的病，她引用了一首诗：

　　“上帝给我一个任务/叫我牵一只蜗牛去散步/我不能走得太快/蜗牛已经尽力爬，为何每次总是那么一点点？……

　　我拉它，我扯它，甚至想踢它/蜗牛受了伤，它流着汗，喘着气，往前爬……

　　咦？我闻到花香，原来这边还有个花园/我感到微风，原来夜里的微风这么温柔……

　　咦？我以前怎么没有这般细腻的体会？/我忽然想起来了，莫非我错了？/是上帝叫一只蜗牛牵我去散步。”

　　“走一步推一步，谁知道能碰见谁呢”

　　药物研发始终是家长们心底最迫切的事，“药企虐我千万遍，我待药企如初恋”。张雪曾经连续多年参加罗氏制药的患者组织研讨会，还邀请他们参加年会。2023年6月，罗氏制药宣布砍掉一条天使综合征药物研发管线。“进两步退三步”，张雪苦笑，“人家都是大号练废了上小号，咱们就没几个号”。

　　患病人数少、难以收回成本，国内大部分药企对于新药研发兴趣不大。中国科学院上海脑智卓越中心研究员熊志奇的加入，让天使综合征国内药物研发再次看到希望，“科学家是我们的灯塔”。

　　熊志奇是姜永辉在贝勒医学院的校友，第一届年会就参加过。熊志奇曾在台上讲天使综合征小鼠模型进展和分子层面的基础研究。他的湖南口音重、内容专业性强，张雪笑着坦言“什么都听不懂”。“就看到他放的视频里，‘天使老鼠’爬着爬着会掉下来。”

　　熊志奇是国内第一个做天使综合征基础研究的神经科学家，从贝勒医学院博士后毕业时，回国前他请导师写推荐信。当时，他的导师说：“在神经病学领域，没有一项有意义的工作来自中国。”

　　回国后，熊志奇选择研究罕见病，一开始是因为罕见病病因单纯、能从基因直接切入，而且临床表型特殊，能够在动物模型上看到可重复的现象，研究人数少、容易有自己的专攻领域。做着做着，他听到越来越多隐秘的家庭故事，他和患者家庭的感情越来越深。在家属群，碰上谁过生日，他还给大家发红包。

　　他曾邀请一位北京医生来给另一种罕见病的患者义诊，那位医生质疑他研究罕见病的意义：“如果我们对特定的群体抱有偏好，对其他患者是不公平的。”但义诊结束后，这位医生改变了看法，在飞机上就开始画病程发展图表，后来不断和熊志奇交流对该病的研究。回去后，该医生向医院争取到3天时间，给患有这一疾病的孩子免费做全面检查。

　　10年的等待终于有了新的希望。最近熊志奇团队研发的小核酸药物，可帮助恢复致病基因UBE3A的表达，目前正在猕猴模型开展测试。该团队研发的猕猴模型相比国内外传统的小鼠模型“更像人”，提高了新药研发的成功率。为推动研究成果的临床转化，他还创建了自己的公司，有一版Logo是一位罕见病家属设计的。

　　药物进入临床试验前，王艺团队的任务是把“土壤”培育好：评价药物是否有效，需要对疾病自然状态下的临床表型做好记录，刻画越精准，对药物有效性的前后对照越科学。过去大部分药物评价标准都来自国外，王艺团队想要做出中国特色，因此需要长期、丰富的临床数据。他们曾经做的一项研究，发动了100多名患者家属连续打卡填写了400多天。

　　这也是张雪不断发动家属寻找病友的原因，“只有更多人加入才能有药”。目前“天使综合征之家”有1522个家庭、5个微信群。张雪拿出工作中推销产品的方式，使出浑身解数求“曝光”：在研讨儿童神经系统疾病的论坛上找专家拉“守护天使”的条幅；采访过她的记者，她也会拉来给家属群讲写作课；一旦相关稿件写出来，她都组织群友打卡转发、评论。

　　接触过张雪的医生都说，她总有一股强力“磁场”，把接触到的人都拉到这件事上。在张雪反复动员下，王艺在各地的讲座、新人培训会上，只要提到罕见病就提天使综合征，甚至在复旦附中的就业指导微课堂里都提过。张雪生二胎前看的产前诊断医生、给畅雨看病的骨科医生和眼科医生，都被张雪发展成了“天使综合征之家”的专家后备力量。

　　复旦大学附属儿科医院骨科主治医师付东，原来从没听过天使综合征，畅雨是他接触的第一个患者，紧接着就有了第二个、第三个。除了拉付东参加义诊，张雪还“鼓动”他写科普、发论文，“你要什么数据，我给你提供”。付东说，“能感觉到她的真心”。

　　“本来就不是一个有路的事，走一步推一步，谁知道能碰见谁呢。”张雪会跟每一个刚认识的人分享自己的愿景，她曾经在病友群直截了当地说：“你不努力人家凭什么帮你？不要当傻白甜。”她希望家长都能快速成长，不要经历自己10年前的绝望。

　　相同的愿景

　　最近张雪得知，另一个罕见病患者组织、亨廷顿舞蹈症关爱中心的组织者去世了，很多事务不好找人接手。之前她担心“天使综合征之家”也有这么一天，于是早早组织了助理团。

　　“没有番号的部队，不开工资的单位。”这是张雪给助理团的定位。5个家属群里，10多个助理早晚轮班，回复家长的信息，帮助判断病情。进群后要减少哭诉，不许发表情包，提升信息传递效率。有助理做甲状腺结节手术，麻醉前还在回复家属信息。

　　进群也有“快闪”仪式，大家开线上会议打开摄像头，张雪念邀请词，一群人给新人鼓掌。他们还像企业团建一样，找人力资源、组织领导力专家上课。

　　“要让我们的孩子成为有尊严的个体。”在和患儿家长开会时，张雪挥舞着手臂，上面文着一句英语，“The first decade is not enough, the another decade will be needed（十年不够再十年）”。他们设计服装和徽章，帮家长“脱敏”。

　　“放风活动”每年举办，孩子们在草原上赛跑，在山里玩老鹰捉小鸡，就像普通家庭那样。这是他们难得的休闲时光，几个家长轮流看孩子，剩下的家长一起喝酒、唠嗑，有丈夫鼓励爱跳舞但很久没跳过的妻子“露一手”。

　　他们希望主动融入社会，而不是被动等待“被接纳”。畅雨的弟弟大牛刚上四年级，张雪就带着他去罕见病论坛。大牛已经能很“老练”地认识一些疾病，他在作文里写：“姐姐是天使综合征，妈妈是守护我和姐姐的天使。”张雪的愿望是，对待任何一种罕见病，人们可以一起拼桌吃饭，一起看电影，“你不要看他就好了”。

2月15日，复旦大学附属儿科医院第十一届天使综合征年会现场。中青报·中青网记者 焦晶娴/摄

　　2025年2月15日，在第十一届天使综合征年会的会议现场，台上嘉宾的话筒音量调到最大，依旧时不时被台下孩子的哼唧声、笑声和哭声盖住。许多五六岁的孩子，仍需要戴着围兜、穿着纸尿裤，在座椅上口服抗癫痫药物。当家属代表上台发言，孩子们笑得天真，家长却在默默落泪。一位母亲用擦眼泪的纸，轻轻擦了擦孩子的眼睛。

　　姜永辉告诉中青报·中青网记者，天使综合征的诊疗进展在同类型罕见病中已经是“非常前沿”。在国内，复旦大学附属儿科医院建立了天使综合征专病门诊和MDT（多学科诊疗）门诊，建立了全球最大的天使综合征影像数据库。越来越多基层医院能够借助基因检测确诊该病。

　　目前全球共有27个药物研究管线，姜永辉的团队正参与其中一条。2023年，美国国立卫生研究院对姜永辉团队研发的基因编辑技术投入4000万美元，该技术有助于药物突破血脑屏障作用大脑神经元，未来可能应用到其他脑部疾病上。如果一切顺利，预计2026年年底进入临床一期试验。

耶鲁大学遗传系研究员陆晓娜桌上的画。受访者供图

　　姜永辉的学生、耶鲁大学遗传系研究员陆晓娜介绍，罕见病药物研发想要获得关键进展，“挑对人很重要”。2020年，国外的天使综合征组织FAST找到姜永辉，当时他的主要研究方向并非天使综合征，FAST的资助让他重启了研究。每条管线背后都是大量的资金投入和游说工作，FAST不仅聚集了一批具有科研背景的患者家属，并且成立了自己的生物技术公司，深度参与药物研发进程。

　　人们期待着突破性进展的那一刻。陆晓娜至今仍清晰记得那个激动人心的瞬间：那些原本在滚轮上寸步难行的“天使”小鼠，在注射基因治疗药物两周后，即使剃掉的毛发尚未长出，却已能奔跑自如，甚至超过正常小鼠。

　　陆晓娜原来的专业是整形外科，在为与遗传相关的罕见病患儿进行手术时，她发现修补性的手术“治标不治本”。“小小的娃娃，每个寒暑假都要来做手术。他们一次次接近正常，但永远无法达到正常。”在耶鲁大学进修时，她开始参与研究天使综合征。姜永辉的老师主导发现了天使综合征致病基因，姜永辉建立了首个天使综合征小鼠模型，而她作为“第三代”科学家，正继续推动这一研究向临床迈进。

　　有时她在实验室看到“天使”小鼠癫痫发作，就会想起国际天使综合征年会上，患儿母亲向她诉说的焦虑，“家长也不会说（你）一定要做出来，但你会和他们有相同的愿景。我们只有更努力、做得更好。”现在陆晓娜桌上还摆放着一位天使综合征患儿送她的画：孩子把基因编辑工具“CRISPR”画成一座“工厂”，长长的传送带上，生病的小老鼠跑进去，健康的小老鼠跑出来。

　　（本文涉未成年人图片均获得法定监护人允许发布）

来源：中国青年报