中药单体1区TOP: 南中医中药学院揭示龙胆苦苷改善小鼠的银屑病样皮肤损伤机制

【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学中药学院等研究团队合作近期发表于Acta Pharmacologica Sinica(IF6.9）的一篇文章，揭示龙胆苦苷通过调节 Keap1-Nrf2 通路和抑制角质形成细胞活化改善小鼠的银屑病样皮肤损伤。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

银屑病是一种全身性免疫介导的慢性皮肤病。尽管已开发出许多治疗银屑病的新策略，但临床上治疗银屑病的需求仍然很大。从北川龙胆草中提取的龙胆苦苷（Gentiopicroside，GPS）具有多种药理活性，包括抗炎、抗氧化和抗病毒活性。在这项研究中，我们探讨了GPS在咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型中的潜在作用及其内在机制。在小鼠剃光的背部涂抹IMQ7天，同时局部涂抹或不涂抹1%或2%GPS乳膏。结果表明，涂抹GPS能明显改善银屑病样皮损；GPS的效果优于钙泊三醇。GPS能纠正皮损处的免疫细胞浸润和角质细胞活化，并能明显抑制体外TNF-α/IFN-γ刺激的人角质细胞（HaCaT）活化。对经GPS处理和未经GPS处理的角质细胞进行的蛋白质组分析表明，GPS可调节Keap1-Nrf2通路，而Keap1-Nrf2是调节氧化应激和炎症的最重要通路。我们证实，GPS能调节HaCaT细胞中p62和Keap1的蛋白表达，诱导Nrf2核转位，继而转录Nrf2下游抗氧化基因。此外，GPS的抗氧化作用在Nrf2-/-角质形成细胞中消失。与此同时，Nrf2-/-小鼠的GPS抗氧化作用也会减弱。

图文摘要

【前言】

银屑病的发病机制复杂多变，包括角质细胞异常分化和增生，免疫细胞过度浸润，促炎细胞因子增加。角质形成细胞在银屑病的病理生理学中起着至关重要的作用，它分泌促炎细胞因子和趋化因子，从而吸引免疫细胞加重局部组织炎症，从而加剧银屑病皮肤微环境的炎症状态。作为直接暴露于外部环境的器官，皮肤与紫外线辐射和长期压力条件等无氧自由基密切接触。一些研究表明，氧化应激是银屑病发病的驱动因素，并强调氧化应激可作为治疗银屑病的潜在疗法。Keap1-Nrf2轴是细胞对氧化应激反应的主要调节器，也是银屑病、特应性皮炎和炎症性肠病等多种疾病的重要病理机制之一。生理学上，在非应激条件下，Keap1会迅速降解Nrf2，从而抑制Nrf2的活性。在氧化应激条件下，Keap1-Nrf2复合物变得不稳定，从而使游离的Nrf2发生磷酸化，随后Nrf2发生核转位，进而诱导其靶基因（如HO-1、NQO1和GCLM）的表达，从而发挥抗氧化作用。

尽管已经开发出许多治疗银屑病的新策略，但临床上对银屑病的治疗仍有很大的需求。天然产物及其结构类似物历来为药物治疗做出了重大贡献。从大自然中提取的药物结构多样，不良反应较少，为治疗银屑病提供了新的治疗机会。龙胆苦苷（GPS）是从北川龙胆草中提取的一种鸢尾苷。大 量研究表明，GPS具有一系列生物活性，如抗炎、抗氧化和保护肝脏等。尽管有报道称GPS具有治疗糖尿病伤口愈合和银屑病等皮肤病的潜力，但治疗银屑病的药理机制仍有待充分阐明。最近的研究表明，GPS可通过Nrf2介导的抗氧化途径对来氟米特和/或甲氨蝶呤治疗的关节炎大鼠产生保肝作用。这些结果启发我们从抗氧化剂和抗炎剂的角度来揭示GPS治疗银屑病的机制。

在本研究中，我们首先研究了GPS对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型和TNF-α/IFN-γ刺激的HaCaT细胞的保护作用。其次，我们对皮肤组织和HaCaT细胞进行了蛋白质组学分析，以挖掘GPS改善银屑病的潜在机制。接下来，我们重点研究了Keap1-Nrf2通路，以充分说明GPS治疗银屑病的机制。因此，我们的研究将阐明GPS治疗银屑病的明确机制，支持其未来在临床上的应用。

【结果部分】

1.GPS 缓解IMQ 诱导的银屑病小鼠模型的皮损状况。

2.GPS 改善IMQ 诱导的银屑病皮损的微环境。

3.GPS 促进银屑病小鼠皮肤中抗氧化蛋白的表达。

4.GPS 抑制 TNF-α/IFN-γ 诱导的 HaCaT 细胞的活化。

5.GPS促进 TNF-α/IFN-γ 刺激的 HaCaT 细胞中抗氧化能力。

6.GPS 激活 Keap1-Nrf2 信号通路，保护受 TNF-α/IFN-γ 刺激的 HaCaT 细胞。

7.GPS 通过 Nrf2 改善 IMQ 诱导的银屑病小鼠症状。

【结论与讨论】

在这项研究中，我们证实了GPS乳膏可以改善IMQ诱导的小鼠模型的银屑病皮损。随后，我们阐明了GPS通过调节Keap1-Nrf2通路抑制HaCaT细胞的活化。此外，我们还发现GPS能以Nrf2依赖性方式改善银屑病样皮损。我们的研究不仅揭示了GPS治疗银屑病的潜在药理机制，而且有助于开发治疗银屑病的天然产物衍生药物。

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