新型药物打1针就能管半年？明显改善鼻塞，还有望减少激素用药和手术！

▎药明康德内容团队编辑

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是常见的鼻黏膜慢性炎性疾病，临床表现为鼻塞、嗅觉减退、面部疼痛和流涕等，严重影响患者生活质量。

图片来源： 123RF

目前，临床治疗CRSwNP的常用方式仍以糖皮质激素为核心的药物结合功能性内镜鼻窦手术的综合治疗为主。虽然部分患者实现了治愈或控制，但仍有至少20%的患者需再次手术，且随访时间越长，复发和再手术的患者比例越高。

生物制剂治疗的出现，为这个病的治疗提供了新选择，如靶向IL-4Ra的单克隆抗体（度普利尤单抗）、靶向IL-5的单克隆抗体（美泊利珠单抗）和靶向IgE的单克隆抗体（奥马珠单抗）等药物，已获得多个国家和地区监管机构批准作为严重、不受控制CRSwNP成人患者的附加疗法，在临床随机对照试验中显示出明显的临床获益。尽管如此，目前的生物制剂大多需要2~4周给药一次，这对患者的治疗依从性提出了挑战，开发新的靶点或延长给药频率是未来研究的热点方向。

近日，ANCHOR-1试验/ANCHOR-2试验和WAYPOINT试验分别登上《柳叶刀》（The Lancet）和《新英格兰医学杂志》（NEJM）。ANCHOR-1试验/ANCHOR-2试验和WAYPOINT试验分别表明，靶向IL-5的超长效生物制剂depemokimab（仅需半年用药一次），以及靶向TSLP的单克隆抗体tezepelumab（每4周一次），均可有效缩小鼻息肉并改善鼻塞等症状，还能够减少使用糖皮质激素、降低手术的可能，安全性可控。

ANCHOR-1试验/ANCHOR-2试验

IL-5可调节组织纤维化过程，影响鼻息肉的形成和发展，在CRSwNP患者的鼻窦黏膜中，IL-5的表达水平明显升高。ANCHOR-1试验/ANCHOR-2试验目的是评估100 mg的depemokimab作为CRSwNP患者标准治疗的附加疗法的有效性和安全性。

ANCHOR-1试验/ANCHOR-2试验分别于2022年4月18日至2023年8月7日、2022年4月18日至2023年7月11日开展。两项试验均为双盲、安慰剂对照、平行组、重复、随机3期临床试验，纳入全球16个国家和地区严重不受控制CRSwNP成人患者528例。所有患者均符合以下要求：

1）病情控制不佳[内窥镜下鼻息肉评分≥5分 （总分8分，分数越低，鼻息肉越小） ]；

2）严重CRSwNP相关症状，即满足下列任意一项情况：

①过去2年内，在任何时间内曾接受过3天及以上的糖皮质激素治疗（或存在系统性糖皮质激素治疗禁忌证和/或不耐受）；

②既往接受过CRSwNP相关手术（涉及鼻腔切开和组织切除的任何手术，如息肉切除术或内窥镜鼻窦手术）。

研究人员将患者以1:1的比例随机分配接受标准治疗（272例）和depemokimab（皮下注射）+标准治疗（256例），每26周（半年）用药一次，患者仅能参加其中一项试验。标准治疗包括使用鼻内糖皮质激素、生理盐水冲鼻、偶尔系统性使用糖皮质激素和使用抗生素。

两项研究的共同终点为内窥镜下鼻息肉评分和鼻塞（言语反应量表）评分（总分0~3分，分数越低，鼻塞情况越轻），研究结果显示：

• 鼻息肉评分：两项研究中，depemokimab均显著改善了患者基线至治疗第52周时的评分。在ANCHOR-1研究和ANCHOR-2研究中，相较于标准治疗组，depemokimab+标准治疗组内窥镜下鼻息肉评分分别多降低了0.7分和0.6分；

• 鼻塞评分：两项研究中，depemokimab均显著改善了患者治疗第49~52周时的评分。在ANCHOR-1研究和ANCHOR-2研究中，相较于标准治疗组，depemokimab+标准治疗组鼻塞评分分别多降低了0.23分和0.25分。

综合两项研究接受标准治疗和depemokimab治疗的患者情况后发现：

• 相比于标准治疗组，depemokimab+标准治疗组鼻息肉评分和鼻塞评分仍分别显著降低了0.7分和0.24分。综合两项研究后的其他亚组分析中也观察到了类似的结果。

• 患者生活质量方面[鼻腔鼻窦结局测试22（SNOT-22）量表（总分0~110分，分数越高，生活质量越差）]，两组生活质量均有所改善，相比于标准治疗组，depemokimab+标准治疗组SNOT-22评分多降低了8.1分；

• 使用1个疗程以上的系统性糖皮质激素用药或疾病调节用药患者比例方面，标准治疗组和depemokimab+标准治疗组分别为36%和26%，相比于标准治疗组，depemokimab+标准治疗组患者比例更低；

• 哮喘控制（ACQ-5）评分 （总分0~6分，分数越高，哮喘控制越差） 方面，相比于标准治疗组，depemokimab+标准治疗组评分多降低0.75分。

安全性方面，两组治疗期间和治疗后的不良事件发生率相似（79% vs. 75%），表明使用depemokimab，患者耐受性较好。

《柳叶刀》发表的同期社论指出，未来应关注哪些生物标志物可用于识别对生物制剂获益更大的患者，以及解决部分患者反映的注射部位不适的问题。尽管CRSwNP的生物制剂用药仍处于初步发展阶段，但其在临床应用中具有广阔前景，类似于ANCHOR-1试验/ANCHOR-2试验这样的研究推动了CRSwNP治疗进展，为慢性鼻窦炎患者带来了治疗的希望。

WAYPOINT试验

在CRSwNP的发病过程中，TSLP也被认为是诱导炎症反应的关键因素之一。靶向TSLP的治疗可以阻断CRSwNP发病过程的上游炎症信号。Tezepelumab是一种阻断TSLP与受体复合物相互作用的人源化IgG2λ单克隆抗体，既往被用于哮喘和特发性荨麻疹等过敏性疾病的治疗。WAYPOINT试验主要评估tezepelumab在重度、不受控制的CRSwNP患者中的疗效和安全性。

截图来源：NEJM

WAYPOINT试验是一项多中心、平行组、双盲、随机对照3期研究，纳入了全球10个国家和地区的112家医学中心的CRSwNP患者408例。研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受210 mg、每4周一次的tezepelumab+标准治疗（203例，使用辅助预填充注射器通过皮下注射给药）或标准治疗（205例，鼻内糖皮质激素）。

研究结果显示，自首次治疗后即可观察到，tezepelumab+标准治疗组鼻息肉评分（第4周）和鼻塞评分（第2周）均显著改善，且这种改善持续至治疗第52周。

治疗第52周时，相比于标准治疗组，tezepelumab+标准治疗组鼻息肉评分（最大降幅2.07分）和鼻塞评分（最大降幅1.03分）均较基线变化更为明显。在预先设定的亚组中，研究人员也观察到类似的改善。

▲标准治疗组（蓝色）和tezepelumab治疗组（橙色）的鼻息肉评分（图A）和鼻塞评分（图B）治疗期间较基线变化情况（图片来源：参考文献[2]）

次要结局方面，tezepelumab+标准治疗组疗效也优于标准治疗组：

• 嗅觉丧失评分（总分0~3分，分数越高，嗅觉丧失越严重）：相比于标准治疗组，tezepelumab+标准治疗组多降低了1分；

• SNOT-22评分：相比于标准治疗组，tezepelumab+标准治疗组多降低了27.26分；

• 鼻窦CT（Lund-Mackay）评分（总分0~24分，分数越高，病情越严重）：相比于标准治疗组，tezepelumab+标准治疗组多降低了5.72分；

• 总症状评分（总分0~24分，分数越高，病情越严重）：相比于标准治疗组，tezepelumab+标准治疗组多降低了6.89分；

• 需接受鼻息肉手术和全身糖皮质激素治疗的患者比例：tezepelumab+标准治疗组需接受鼻息肉手术（0.5% vs. 22.1%）和全身糖皮质激素治疗（5.2% vs. 18.3%）的患者比例显著低于标准治疗组。

安全性方面，tezepelumab+标准治疗组和标准治疗组分别有78.3%和77.1%的患者在治疗期间出现不良事件，主要为鼻咽炎、上呼吸道感染等，其中标准治疗组慢性鼻窦炎伴鼻息肉（22.9% vs. 5.4%）和哮喘加重（5.9% vs. 0.5%）的发生率高于tezepelumab+标准治疗组。

小结

从ANCHOR-1试验/ANCHOR-2试验和WAYPOINT试验结果来看，无论是靶向IL-5的超长效生物制剂depemokimab，还是每4周一次的靶向TSLP的单克隆抗体tezepelumab，均在治疗CRSwNP上表现出了良好的疗效和安全性特征，有望为CRSwNP患者带来更多新的治疗选择。

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参考资料

[1] Philippe Gevaert, Martin Desrosiers, Marjolein Cornet, et al. Efficacy and safety of twice per year depemokimab in chronic rhinosinusitis with nasal polyps (ANCHOR-1 and ANCHOR-2): phase 3, randomised, double-blind, parallel trials. Published February 28, 2025. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00197-7

[2] Brian J. Lipworth, Joseph K. Han, Martin Desrosiers, et al. Published March 1, 2025. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2414482

[3] Sathish Paramasivana, Peter-John Wormald. Ultra-long-acting biological therapy for chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Published February 28, 2025. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00367-8

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