PROTAC：从理论突破到临床验证的20年征程

引言：PROTAC-突破传统的新星

2001年，科学家Craig M. Crews团队首次提出PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）概念，其核心灵感来源于细胞的“自毁机制”——泛素-蛋白酶体系统（UPS）。这一设想标志着药物研发从传统的“抑制蛋白功能”转向“直接清除致病蛋白”的全新思路。然而，早期PROTAC多为多肽结构，面临稳定性差、难以入胞等挑战。

关键的转折点出现在2015年，随着小分子PROTAC的成功设计，科学家首次在动物体内验证了其蛋白降解能力。随后的短短4年，首个小分子PROTAC药物ARV-110于2019年进入临床，瞄准转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。这一突破性进展宣告：PROTAC正式从实验室迈入临床时代。

PROTAC的作用机制与核心优势

1.作用机制：细胞的“特洛伊木马”

PROTAC是一种双功能分子，一端结合靶蛋白（POI），另一端招募E3泛素连接酶，通过搭建“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物，促使泛素分子标记靶蛋白，最终由蛋白酶体将其降解。这一过程具有 “催化循环”特征——单个PROTAC分子可循环降解多个靶蛋白，实现低剂量高效作用。

2. 传统药物无法企及的优势

攻克“不可成药”靶点：传统小分子需结合靶蛋白活性位点，而PROTAC只需结合任意表面，成功靶向转录因子、支架蛋白等传统“难治”靶点。

克服耐药性：即使靶蛋白突变或过表达，PROTAC仍能有效清除，突破靶向治疗耐药瓶颈。

超低剂量长效作用：临床前研究表明，PROTAC在纳摩尔浓度即可生效，且降解效果可持续数天。

临床验证：从癌症到神经系统疾病的治疗突破

1.抗癌战场：AR与ER靶点的里程碑

ARV-110（靶向雄激素受体AR）：针对前列腺癌的II期数据显示，46%携带AR 878X/H875Y突变患者实现PSA50（前列腺特异性抗原下降≥50%），6/7患者肿瘤缩小，其中2例达到部分缓解（NCT03888612）。

ARV-471（靶向雌激素受体ER）：治疗ER+/HER2-乳腺癌的II期试验中，52.9%患者临床获益，目前该药已进入III期全球多中心试验（NCT04072952），有望成为首个获批的PROTAC疗法。

2.管线爆发：多靶点与多疾病拓展

截至2023年9月，全球共有28个PROTAC进入临床（数据来源：药渡数据库），覆盖从血液肿瘤到实体瘤的广泛领域：

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全球行业现状：领跑者与新兴力量

1.行业领军者：Arvinas的核心布局

Arvinas作为PROTAC领域的先驱，凭借ARV-110和ARV-471两大核心管线奠定领先地位。其技术平台已吸引辉瑞、拜耳等巨头合作，共同拓展适应症。 此外，除AR/ER外，BTK、BRD4、BCL-xL等靶点成为热门赛道。PROTAC在神经领域也极具潜力，PROTAC的脑渗透性改进（如ARV-102）为阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病带来曙光。

2.中国力量：加速追赶
国内药企如海创药业、百济神州等布局16款临床阶段PROTAC，虽尚无III期项目，但2023年临床启动数激增，覆盖BTK、AR等靶点，适应症集中于实体瘤与血液肿瘤。

BGB-16673是百济基于其CDAC平台开发的首款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，通过触发BTK蛋白的消除，防止BTK活性并中断其作为结合伴侣的功能。2024年8月，BGB-16673被FDA授予快速通道认定，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。

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商业化前景：百亿美元市场的机遇

PROTAC全球市场规模预计以年均50%增速扩张，2030年或突破百亿美元。其应用正从癌症拓展至自身免疫病、神经疾病（如阿尔茨海默病）及病毒感染领域。

这一爆发式增长背后，是多重驱动力的共振：

未满足的临床需求：全球约70%的疾病相关蛋白为“不可成药”靶点，TPD技术通过降解而非抑制的机制，覆盖传统药物难以企及的领域，如KRAS突变肿瘤、阿尔茨海默病。

资本狂潮涌入：2022年TPD领域风险投资额达7.07亿美元，较2017年增长超2000%；2024年全球药企合作交易额已超100亿美元，诺华、辉瑞、渤健等巨头纷纷押注PROTAC与分子胶技术。

临床验证突破：PROTAC药物ARV-471（乳腺癌）和ARV-110（前列腺癌）的II/III期数据验证了降解策略的可行性，而分子胶药物沙利度胺衍生物年销售额已超2亿美元，为市场注入强心剂。

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结语：未来已来，无限可能

PROTAC 的二十年历程，是科学理想照进现实的缩影。从学术界的冷门概念，到工业界的研发热潮，再到临床治疗的曙光初现，它证明了 “ 降解致病蛋白 ” 这一策略的可行性。尽管挑战犹存 —— 如毒性控制、递送系统优化 —— 但随着技术迭代与资本投入， PROTAC 有望成为继小分子、抗体药后的第三大药物范式。

参考文献：

1.Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) for targeted protein-egradation and cancer therapy. J Hematol Oncol. 2020 May 13;13(1):50

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