重磅丨第四代ALK靶向药NVL-655，即将启动3期临床试验

ALK重排发生在高达约5%的转移性NSCLC中，诊断时高达40%的患者伴有脑转移，约50%的患者在使用目前可用的第一/二代ALK TKI治疗后出现耐药性突变。对于之前接受过两种或两种以上ALK TKI治疗的患者，目前指南还没有明确的治疗标准。

近期，Nuvalent公司宣布，将于2025年上半年启动Neladalkib（NVL-655）针对未经TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者的ALKAZAR 3期随机对照试验。另外，在2025年底前将报告NVL-655的ALKOVE-1 1/2期临床试验中曾接受过TKI治疗的关键数据。据悉，美国食品药品监督管理局（FDA）之前已授予NVL-655突破性疗法认定（BTD），用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者之前曾接受过两种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗。

截图来源：Nuvalent

NVL-655是一种新型脑渗透性、选择性ALK-TKI。从设计上，NVL-655兼顾了抗ALK活性、脑部渗透性、对单一和复合耐药突变的抑制活性、且可避免TRK相关的神经毒性，以应对在三代ALK抑制剂耐药后无药可用的困局。

NVL-655的突破性疗法认定是基于ALKOVE-1临床试验的1期部分，对既往接受过多线治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者使用NVL-655的初步活性和安全性。2024ESMO会议上Nuvalent公司发布了NVL-655在ALK阳性实体瘤的1/2期ALKOVE-1研究的最新数据。

1期研究数据

ALKOVE-1（NCT05384626）是一项多中心、开放性标签的1/2期临床研究，截至2024年6月15日， 剂量递增阶段纳入了133 例ALK融合阳性实体瘤患者 ，接受了NVL-655 （剂量范围为15-200mg每天一次）的治疗。 患者的中位年龄57岁，98%为NSCLC，脑转移56%； 68例患者有ALK二次突变，其中单突变34例，复合突变34例，35例有G1202R突变（单一或复合）； 中位治疗线数3，既往治疗中，56%接受过化疗，43%服用过第一代ALK抑制剂（克唑替尼），96%服用过第二代ALK抑制剂（多为阿来替尼），84%服用过第三代ALK抑制剂（洛拉替尼）。

其中RP2D（2期推荐剂量）患者52例，患者的中位年龄59岁，均为NSCLC，脑转移60%；28例患者有ALK二次突变，其中单突变15例，复合突变13例，15例有G1202R突变（单一或复合）；中位治疗线数4，既往治疗中，58%接受过化疗，46%服用过第一代ALK抑制剂（克唑替尼），94%服用过第二代ALK抑制剂（多为阿来替尼），85%服用过第三代ALK抑制剂（洛拉替尼）。

研究设计

基线特征

研究结果：1）所有剂量组有103例患者可供疗效评估，总体客观缓解率（ORR）为38%（39/103），中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月。其中洛拉替尼耐药（n=85），ORR为35%，DOR为9.2个月 [任意ALK突变（n=49），ORR为47%；复合突变（n=28），ORR为54%] 。未使用过洛拉替尼（n=17例），ORR为53%。

2）RP2D组有39例患者可供疗效评估，ORR为38%（15/39）， DOR 尚未成熟（NR），半年以上100%。其中洛拉替尼耐药（n=31），ORR为35% [任意ALK突变（n=16），ORR为50%；复合突变（n=11），ORR为64%]。

临床疗效

缓解持续时间1

缓解持续时间2

3）脑转移：15 例脑转移患者可供评估颅内病灶疗效，a. 洛拉替尼耐药13例，其中完全缓解1例，部分缓解1例，疾病稳定8例；b. 未使用过洛拉替尼2例，其中部分缓解1例，疾病稳定1例。c. 颅内病灶缓解患者治疗已持续6.7-14.4+个月。

颅内疗效2

4）安全性方面，NVL-655耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，在200mg每天一次时，仍未达到最大耐受剂量（MTD）。常见的TRAE（≥10%）是转氨酶升高（ALT升高34%，≥3级14%；AST升高30%，≥3级9%）、便秘（16%）、味觉障碍（13%）和恶心（12%）。因不良反应，15%的患者减量，2%的患者停药。

小结

2期研究-进行中

根据ALKOVE-1试验1期剂量递增部分的临床数据，FDA支持选择150 mg QD作为NVL-655的RP2D（2期推荐剂量），主要考虑因素是150mg qd的稳态血药浓度维持在目标疗效阈值以上，并且具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。

队列1：晚期经治ALK阳性NSCLC

• 接受过2-3种TKIs：既往接受过2-3种ALK-TKI，最多允许在之前接受过2线的化疗和/或免疫治疗。

• 接受过1种二代TKI：接受过1种第二代ALK-TKI，最多允许在之前接受过2线的化疗和/或免疫治疗。

• 接受过1种三代TKI：接受了洛拉替尼作为既往唯一的ALK-TKI治疗。在使用洛拉替尼之前，最多允许接受过1线的化疗和/或免疫治疗。

队列2：晚期TKI初治的ALK阳性NSCLC

• 未接受过ALK-TKI治疗，最多允许接受过1线的化疗和/或免疫治疗。

队列3：其他

• 其他晚期ALK阳性NSCLC：不符合其他2期队列的入组条件。

• 其他ALK阳性实体肿瘤：既往接受过≥1种全身性抗肿瘤治疗，或无标准治疗。

味觉障碍（13%）和恶心（12%）。因不良反应，15%的患者减量，2%的患者停药。

3期研究-计划开展

ALKAZAR研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在比较新型选择性ALK抑制剂Neladalkib（NVL-655）与标准治疗药物阿来替尼在初治ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中的疗效差异。研究主要终点为无进展生存期（PFS），计划纳入450例受试者，按1:1比例随机分配至NVL-655组或阿来替尼组接受治疗。

参考资料

1.https://investors.nuvalent.com/2025-01-13-Nuvalent-Details-Strategy-to-Seek-First-Potential-Approval-in-2026-and-Outlines-Key-Anticipated-2025-Milestones

2.https://investors.nuvalent.com/2024-05-16-Nuvalent-Receives-U-S-FDA-Breakthrough-Therapy-Designation-for-NVL-655

3.https://investors.nuvalent.com/2024-02-12-Nuvalent-Initiates-the-Phase-2-Portion-of-ALKOVE-1-Clinical-Trial-for-Patients-with-ALK-Positive-NSCLC-and-other-Solid-Tumors

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