曹雪涛团队再取新进展

嵌合抗原受体(CAR)修饰的自然杀伤(NK)细胞的过继转移代表了一种转化方法，它显著改善了恶性血液病患者的临床结果。然而，CAR-NK细胞在治疗实体瘤中的功效受限于它们的耗竭、受损的浸润和在免疫抑制肿瘤微环境中较差的持久性(TME)。

2025年3月3日，海军医科大学曹雪涛、LiuQiuyan共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Neoleukin-2/15-armored CAR-NK cells sustain superior therapeutic efficacy in solid tumors via c-Myc/NRF1 activation”的研究论文。该研究通过Neo-2/15优化CAR-NK细胞的代谢，改善了其在代谢不良的TME中的功能。

癌症免疫治疗中最有前途的应用之一在于嵌合抗原受体(CAR)工程免疫细胞的过继转移。CAR是一种精心设计的融合蛋白，由能够特异性识别肿瘤抗原的胞外结构域和激活免疫反应的串联胞内结构域组成。T细胞是第一种采用CAR片段工程化的过继细胞类型，称为CAR-T。虽然这种方法在治疗几种类型的癌症方面取得了显著的成功， 细胞因子释放综合征(CRS)的高发生率和潜在的严重免疫毒性限制了其更广泛的应用。自然杀伤(NK)细胞具有与CD8+T细胞相似的细胞毒性功能，由于其独特的细胞因子特性可最大限度地降低CRS的风险，因此是一种可行的替代方案。涉及大量同种异体NK细胞移植的临床试验进一步证明了其移植物抗宿主病(GvHD)的低风险。因此，NK细胞已成为CAR工程的优秀候选细胞，在更广泛的临床应用背景下为过继细胞疗法提供了更安全的特征。

目前，CAR-NK细胞疗法在治疗恶性血液病中表现出显著疗效。然而，关于CAR-NK细胞在治疗实体瘤，特别是胰腺导管腺癌(PDAC)中的疗效的可用临床证据仍然很少。从机理上讲，由于免疫静止肿瘤微环境(TME)，CAR-NK细胞在治疗PDAC中的疗效有限，其特点是大量的基质细胞和细胞外基质，但缺乏血管形成。导致恶劣的代谢环境。

在缺氧的情况下，癌细胞表现出显著的代谢适应性水平，其证据是营养转运蛋白的高表达和利用微丝胞饮途径获得维持其能量需求所需的必要营养。在TME，必需氨基酸和葡萄糖的缺乏可能会导致过继免疫细胞的衰老和内源性免疫的衰竭。TME的免疫抑制特性， 包括免疫刺激性细胞因子的缺乏，使得实体肿瘤细胞能够通过削弱其细胞毒性和降低其持久性来逃避CAR-NK细胞介导的肿瘤清除。因此，能够渗透实体肿瘤的CAR-NK细胞功能障碍、衰竭和代谢受损。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

由于NK细胞功能状态与IL-2级联相关，研究人员改造了间皮素特异性CAR-NK细胞，使其分泌IL-2Rβγ激动剂neoleukin-2/15 (Neo-2/15 ),以抵抗TME的免疫抑制极化。过继转移的Neo-2/15-armed CAR-NK细胞表现出增强的细胞毒性、更少的耗竭和在TME内更长的持续时间，从而对胰腺癌和卵巢癌具有优异的抗肿瘤活性。从机制上讲，Neo-2/15提供了持续和增强的下游IL-2受体信号，促进了CAR-NK细胞中c-Myc和核呼吸因子1 (NRF1)的表达。这种上调对维持线粒体适应性和代谢弹性至关重要，最终导致细胞毒性增加和TME内CAR-NK细胞的显著持续存在。对TME免疫抑制极化的抗性需要上调NRF1，这对于Neo-2/15引起的增强效应是必不可少的。NRF1的过表达显著增强了CAR-NK细胞在体内和体外的抗肿瘤效果，增加了ATP的生成。总的来说，表达Neo-2/15的CAR-NK细胞通过在实体瘤中的耗竭抗性和更长的存活期发挥了更好的抗肿瘤作用。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02158-2