专家点评Cell Metab | 叶丹/熊跃揭示代谢物在跨物种生物系统中的表观遗传调控功能

点评 | 李新建（中国科学院生物物理研究所）、王初（北京大学）

抗生素的过度使用和滥用已导致抗微生物药物耐药性（Antimicrobial Resistance,AMR） 成为全球公共卫生安全的重大威胁。在抗生素治疗压力下，细菌通过形成持留菌 （Persister） 这一特殊亚群来逃避抗生素的杀伤。持留菌在基因组上未发生突变，但通过进入代谢休眠状态耐受抗生素，并在治疗结束后迅速恢复活性，导致感染反复发作【1, 2】，使得持留菌成为AMR研究的重要焦点。以往研究表明，乙醛酸循环 （Glyoxylate shunt） 是一种替代三羧酸循环的代谢途径，能够在营养匮乏条件下帮助细菌利用乙酸和脂肪酸等非糖原的碳源进行糖异生，从而维持能量供应和细胞存活。这一代谢适应机制被认为是持留菌在抗生素压力下存活的重要原因【3, 4】。

2025年3月3日，复旦大学生物医学研究院叶丹/熊跃课题组在Cell Metabolism杂志上发表题为Pathogen-derived glyoxylate inhibits Tet2 DNA dioxygenase to facilitate bacterial persister formation研究论文，首次报道了细菌来源的代谢物—乙醛酸（glyoxylate）不仅仅是碳源物质，还是新型表观遗传调控分子，并证明乙醛酸通过抑制宿主表观酶TET2活性介导免疫逃逸的全新机制（图1）。

图1. 病原菌来源的乙醛酸通过抑制宿主TET2促进持留菌形成

在该工作中，首先基于虚拟筛选预测与TET2蛋白结合的代谢物，结合体外酶活实验和核磁共振 （NMR） 等技术，证实乙醛酸作为α-酮戊二酸 （α-KG） 结构类似物，竞争结合TET2蛋白的酶催化中心。在巨噬细胞感染沙门氏菌的过程中，细菌通过迅速激活乙醛酸循环，使胞内乙醛酸浓度升高至~400 µM，这一浓度远超其抑制TET2的IC50值。乙醛酸削弱Stat1-Tet2复合物的去甲基化功能，阻断JAK-STAT信号通路下游基因，包括Nos2等抗菌基因的持续激活，为持留菌的生存创造了有利的免疫抑制环境。

在体内模型中，通过外源性补充维生素C激活TET2酶活，并联合抗生素治疗，显著减少了持留菌在小鼠各器官的定植和生存。值得注意的是，维生素C与抗生素的联合疗法不仅延缓了细菌感染的复发时间，还显著延长了感染小鼠的生存期。这一疗效仅在野生型小鼠中观察到，而在携带 Tet2HxD失活突变体的小鼠中未出现，充分说明宿主TET2功能完整性对于清除持留菌的关键作用。该研究为理解宿主-病原体互作、免疫代谢及疾病治疗提供了全新视角，并为开发针对病原菌代谢适应和免疫逃逸的治疗策略奠定了重要的理论基础。

代谢物不仅是细胞能量代谢的中间产物，还是重要的表观遗传调控因子。叶丹研究员及团队长期致力于研究细胞代谢与表观遗传的交互调控机理及功能，相继报道2-羟基戊二酸 （2-HG） 、延胡索酸 （Fumarate） 、琥珀酸 （Succinate） 和衣康酸 （Itaconate） 等代谢物在肿瘤或免疫细胞中调控基因表达 （Genes&Development, 2012; Molecular Cell, 2015; Trends in Cancer, 2018; Nature Cell Biology, 2022；Trends Endocrinol Metab, 2024等） 。与上述代谢物不同，乙醛酸 （glyoxylate） 是病原菌来源的代谢物，通过抑制宿主细胞的表观酶TET2活性介导免疫逃逸。这一发现首次将代谢物与表观遗传调控的研究范畴，从单一细胞类型拓展至宿主-病原体互作的复杂生物系统中，将为微生物组学、免疫学和肿瘤学等领域的交叉研究提供新思路。

复旦大学生物医学研究院 （原） 博士后/复旦大学附属金山医院 （现） 助理研究员程舟礼、复旦大学生物医学研究院博士研究生张姝媛为本文共同第一作者。叶丹研究员和熊跃教授为共同通讯作者。该工作得到了西湖大学管坤良教授、复旦大学生物医学研究院陈飞研究员、复旦大学基础医学院吕亮东副教授、复旦大学生命科学学院黄广华教授、中科院上海有机化学研究所曹春阳教授、同济大学史偈君教授和薛剑煌教授、复旦大学附属中山医院钟鸣教授、复旦大学附属金山医院武多娇研究员和李刚教授等的合作支持。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00020-8

专家点评

李新建（中国科学院生物物理研究所 研究员）

在自然界物种进化的过程中病原体与宿主通常处于微妙的生存平衡。一方面病原体携带的毒力因子协助其突破宿主的防御系统，导致感染性疾病的发生；另一方面宿主个体可利用自身的免疫系统抵御病原体的入侵，避免感染性疾病的发生。因此，探索病原体与宿主免疫系统之间的攻防关系有助于揭示病原体的生存弱点，为研发防治感染性疾病提供新靶点。叶丹课题组最新的研究揭示人体肠道病原体沙门氏菌入侵宿主细胞后能够大量合成乙醛酸，进一步的机制研究发现乙醛酸可通过抑制DNA双加氧酶TET2的活性削弱宿主细胞抗炎相关基因的表达，提高入侵病原体在宿主体内持续留存的能力。该研究提示乙醛酸代谢通路是沙门氏菌入侵人体细胞的毒力因素，沙门氏菌中负责乙醛酸合成的代谢酶ICL (isocitrate lyase) 是潜在的抗菌治疗新靶点。此外，该研究揭示的抗菌机理不同于传统抗生素，因此亦可为研发克服细菌抗生素耐药的疗法提供新视角。在前期研究中，叶丹课题组报道巨噬细胞产生的代谢物衣康酸可通过抑制TET2调控炎症相关基因的表达，衣康酸和乙醛酸如何在细胞中协同工作调控抗菌免疫反应？这是个值得进一步探讨的有趣科学问题。

专家点评

王初（北京大学 化学与分子工程学院教授）

宿主与病原菌的相互作用一直以来都是一个有趣且重要的研究方向。当宿主细胞感知到病原菌的入侵后，它们会在极短的时间内迅速地进行响应，通过重塑其代谢来调控自身免疫和抵抗病原菌。同时，病原菌也在与宿主互作过程中进化出特殊和精巧的防御机制。叶丹课题组关注于代谢物对基因表观遗传的调控，在2022 年发现宿主产生的免疫代谢物衣康酸可以竞争性地结合 TET2 蛋白并抑制其酶活，调控一些与炎症相关基因的表达，缓解宿主的免疫反应。在最新发表的工作中，作者通过对人类代谢组数据库中注释的 9052 个代谢物层层筛选，发现乙醛酸能够与TET2 蛋白结合。该代谢物是由细菌的异柠檬酸裂解酶ICL催化产生，在鼠伤寒沙门氏菌 S. Tm 感染后的巨噬细胞内含量迅速升高。借助瞬时转录组分析和表观遗传测序技术，作者确认了乙醛酸通过抑制 TET2 的活性，来调控基因组上 5hmC 的含量，下调一些炎症相关基因的表达，并且帮助持留菌更好地适应宿主细胞内的微环境。长久以来，相关领域一直聚焦于宿主来源代谢物如何调控自身免疫，而叶丹课题组在本工作中展示了一个很好的由病原菌来源的代谢物反向调控宿主表观遗传和免疫的范例。值得注意的是，我们实验室近期借助化学蛋白质组学，发现了宿主来源的衣康酸能够共价地靶向鼠伤寒沙门氏菌嘌呤从头合成途径中关键代谢酶 purF 和 guaABC 的半胱氨酸发挥其抑菌作用。考虑到乙醛酸也是一个亲电性的小分子，它会不会与衣康酸类似，也会共价地修饰在宿主和病原菌的蛋白质组的赖氨酸或者半胱氨酸上？这类翻译后修饰有什么样的生物学意义？期待上述科学问题在未来能找到相应的答案。

制版人：十一

参考文献

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2. Helaine, S., Conlon, B.P., Davis, K.M., and Russell, D.G. (2024). Host stress drives tolerance and persistence: The bane of anti-microbial therapeutics.Cell Host Microbe32, 852-862. 10.1016/j.chom.2024.04.019.

3. Meylan, S., Porter, C.B.M., Yang, J.H., Belenky, P., Gutierrez, A., Lobritz, M.A., Park, J., Kim, S.H., Moskowitz, S.M., and Collins, J.J. (2017). Carbon Sources Tune Antibiotic Susceptibility in Pseudomonas aeruginosa via Tricarboxylic Acid Cycle Control.Cell Chem Biol24, 195-206. 10.1016/j.chembiol.2016.12.015.

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7. Chen, L.L., Morcelle, C., Cheng, Z.L., Chen, X., Xu, Y., Gao, Y., Song, J., Li, Z., Smith, M.D., Shi, M., et al. (2022). Itaconate inhibits TET DNA dioxygenases to dampen inflammatory responses.Nat Cell Biol24, 353-363. 10.1038/s41556-022-00853-8.

8. Chen, Y.J., Li, G.N., Li, X.J., Wei, L.X., Fu, M.J., Cheng, Z.L., Yang, Z., Zhu, G.Q., Wang, X.D., Zhang, C., et al. (2023). Targeting IRG1 reverses the immunosuppressive function of tumor-associated macrophages and enhances cancer immunotherapy.Sci Adv9, eadg0654. 10.1126/sciadv.adg0654.

9. Wang, Y., Xiao, M., Chen, X., Chen, L., Xu, Y., Lv, L., Wang, P., Yang, H., Ma, S., Lin, H., et al. (2015). WT1 recruits TET2 to regulate its target gene expression and suppress leukemia cell proliferation.Mol Cell57, 662-673. 10.1016/j.molcel.2014.12.023.

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