上海
【导读】尽管非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗手段有所进步，但耐药性仍是重大挑战。铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，在癌症进展和治疗响应中发挥着关键作用。然而，铁死亡在非小细胞肺癌中的调控机制尚未完全明了。
2月28日，同济大学/中国科学技术大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“MISP Suppresses Ferroptosis via MST1/2 Kinases to Facilitate YAP Activation in Non-Small Cell Lung Cancer”，本研究中，研究人员发现MISP是抑制非小细胞肺癌（NSCLC）铁死亡的关键因子。MISP 在 NSCLC 组织中表达上调，其缺失会使细胞对铁死亡敏感，从而在体外和体内降低细胞增殖。研究人员还发现了一个破坏 MISP 与 MST1/2 结合的 MISP-R390/391A 突变体，进一步说明了 Hippo 信号传导的 MST1/2 依赖性抑制。尤其是，MISP 是 YAP 的靶点，形成了一个放大 YAP 信号传导的反馈回路。本研究结果表明，MISP-YAP 轴可调节铁死亡，这使 MISP 成为 NSCLC 的潜在治疗靶点，尤其是在 YAP 调控失调的情况下。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415814
01
研究背景
Hippo通路控制着多种生理过程。该通路的核心是一个激酶级联反应。Hippo信号通路已成为一个关键的癌症信号网络，并在人类癌症中发生改变。尽管它被认为是癌症的一个有前景的治疗靶点，但由于有限的靶点，如 YAP 和 TEAD，Hippo通路的干扰仍然具有挑战性。MST1/2 对 YAP/TAZ 活性至关重要，MST1/2 的缺失会导致细胞过度增殖和肿瘤发生。然而，MST1/2 激酶的突变在人类癌症中并不常见，目前尚不清楚癌症中 MST1/2 的活性是如何降低的。了解其肿瘤抑制活性是如何受到调节的，将有助于拓展在 Hippo 信号通路中靶向 MST1/2 用于癌症治疗的潜力。
Hippo信号通路因促进治疗耐药性而臭名昭著，它还是铁死亡的关键调节因子。SLC7A11(也称为 xCT）是将细胞外胱氨酸转运入细胞质以合成谷胱甘肽（GSH）的主要转运蛋白，在抵御铁死亡方面发挥着关键作用。在多种人类癌症中都观察到了 SLC7A11 的失调。了解癌症中调节铁死亡的机制可能为激活铁死亡和克服治疗耐药性提供了潜在策略。
02
MISP 抑制铁死亡以促进肺癌细胞增殖
研究发现H1395 和 HCC827 细胞中 MISP 过表达导致细胞增殖显著增强，而 H1395 细胞中 MISP 基因敲除或 PC-9 细胞中 MISP 耗竭则使其增殖能力受损。在集落形成能力方面也有类似观察结果。与体外促肿瘤作用一致，H1395 细胞中 MISP 缺失极大地抑制了裸鼠体内肿瘤生长。与野生型细胞相比，H1395 或 PC-9 细胞中 MISP 缺失诱导了更强的细胞死亡。这种效应几乎完全被铁死亡抑制剂 Liproxstatin-1 和 Ferrostatin-1 所逆转，但未被其他凋亡抑制剂（Z-VAD-FMK）、坏死抑制剂（Necrostatin-1）或自噬抑制剂（3-MA）所逆转。研究还表明存在脂质过氧化、铁积累和铁死亡。在另外的 MISP 消融的 PC-9 细胞中也观察到了类似的效果。相反，在 H1395 和 HCC827 细胞中强制表达 MISP 显示出对埃拉斯汀诱导的细胞死亡具有抗性，并且减少了脂质过氧化、铁积累和铁死亡。总之，这些数据表明 MISP 通过抑制铁死亡来维持肺癌细胞的存活。
MISP 可增强非小细胞肺癌细胞对铁死亡的抗性
03
结论
总之，本研究揭示了 MISP 在非小细胞肺癌铁死亡调控中的关键作用，突显了其作为潜在治疗靶点的重要性。研究结果表明，调节 MISP-YAP-SLC7A11 轴可能克服治疗耐药性，并改善非小细胞肺癌患者的预后。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415814
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