续命11%！Cell子刊揭秘新晋长寿基因，抗氧，改善肌肉我全都要！

作为生活中常见的调味品，大家对于味精（谷氨酸钠）的态度一直是爱恨交加，一方面谷氨酸能增加食物鲜味，勾起人们食欲，而另一方面，它又因为钠离子引起的“水钠潴留”导致水肿，心脏、肾脏器官代谢压力大而被黑的体无完肤。

不过让人意想不到的是，这个饱受争议的分子，竟在抗衰老领域掀起了新的波澜。

就在最近，来自英国的学者们在《Aging Cell》上发表的一篇新研究指出：抑制/切断果蝇中唯一的代谢型谷氨酸受体 DmGluRA，能延长雌性果蝇11%寿命[1]。而其抗衰核心机制……似乎还与核糖体有关？

除了是味精的主要成分外，谷氨酸也是构成众多蛋白质的关键天然氨基酸、人体最主要的兴奋性神经递质（在神经系统中负责传递信号的化学物质），遍布中枢神经系统和周围神经系统中，参与了包括学习、记忆、突触可塑性、神经发生和保护在内的多种生理过程[2]。

传递信号这件事，总得有个往来对吧？如果把谷氨酸比作“包裹”，那还得有个“收件人”—谷氨酸受体，谷氨酸通过与它结合将信息传递给受体所在的细胞，诱发一系列神经反应。

这些受体，也根据它们的功能分为两大门派：离子型谷氨酸受体[3]（iGluRs）与代谢型谷氨酸受体[4]（mGluRs）。

前者类似一扇大门，结合谷氨酸“开门”后，可直接介导细胞内外离子的快速流动（如Na⁺、K⁺、Ca²⁺），产生电位的快速变化，参与神经元之间的神经冲动信息传递。

图注：三种不同类型的离子型谷氨酸受体

而代谢型谷氨酸受体更像一个手套，接到谷氨酸这个“球”后，激活胞内G蛋白调节细胞内的信号传递，虽然动作“慢吞吞”，但它在参与神经元的发育、分化和突触可塑性等方面也发挥了不可或缺的作用。

图注：代谢型谷氨受体（标蓝）

这次的研究也是围绕着这个“手套”展开，科学家们发现，就是这个代谢型谷氨酸受体基因（DmGluRA）的表达在年龄上存在显著差异，随着年龄的增长，果蝇表达DmGluRA的水平均开始下降，造成各种各样的后果。

图注：果蝇身体表达DmGluRA情况（红色为雌性，黑色为雄性）

比如，相比对照组，DmGluRA突变的雌性果蝇，寿命显著延长了约11%。

图注：雌果蝇延寿效果显著

又是一个新的可能与年龄挂钩的“长寿基因”？还不能妄下定论，通过基因编辑技术，科学家们敲除了果蝇的DmGluRA基因，看看DmGluRA基因缺失后，果蝇身体各方面会出现什么样的变化。

· 生存能力提高

除了补上了那11%寿命，科学家们还发现，在不同“极端”条件下（模拟饥饿、氧化应激），突变体果蝇的生存能力同样能得到进化，比如模拟饥饿条件，突变雌果蝇的存活率显著高于对照组，中位生存时间增加了8%。

图注：模拟饥饿条件下雌果蝇依旧延寿

氧化应激（其他研究中“万恶的ROS”等引起的异常压力状态）条件的结果也显示，突变雌雄果蝇的存活率均超过了对照组，雄性的中位生存时间增加了50%，雌性的中位生存时间增加了40%。

而且，不管性别如何，突变果蝇的抗氧化基因表达水平均显著高于对照组。

图注：氧化应激条件下雌雄果蝇均延寿

· 调节肌肉功能

不仅改写果蝇生存能力，作为神经细胞上的“常客”，DmGluRA基因的增强还悄悄影响了早期果蝇的神经肌肉功能。突变果蝇在年轻时表现出更强的攀爬技能。

图注：DmGluRA调节果蝇早期肌肉功能（红色为突变体，黑色为对照）

· 不影响生殖功能

关注派派的读者们都知道，延寿与繁殖其实是地处两极，想延寿就得禁欲，想放纵必不能延寿，但DmGluRA告诉你：没这么复杂！

在观察未交配的雌果蝇以及两组雌果蝇的产卵数量后，科学家们发现——依旧延寿11%，且卵数量没有显著差异！表明DmGluRA基因的失活延寿，并非通过牺牲繁殖能力为代价！

图注：长寿与性真可以两得！

看起来DmGluRA确实有能当“长寿基因”的潜质，不过DmGluRA基因的改变，真的就只是神经元改变对机体的操控吗？

PART 3：其实是核糖体！

科学家们不信，于是把果蝇翻了个底朝天，比较了果蝇之间的

基因表达差异，发现在突变果蝇中，共有2271个基因表达差异显著（983个基因表达上调，1288个基因表达下调）。

图注：差异表达基因

而这些变化的基因，全都富集在一个过程：核糖体生物合成过程。

图注：差异表达基因均与核糖体生物合成过程有关

当然还得实打实的现象来说话：研究人员发现，突变果蝇肠上皮细胞的核仁（其含有rRNA，能经过一系列加工过程与蛋白质结合，形成核糖体）面积开始缩小，导致核糖体的rRNA/gDNA比值以及蛋白质合成速率均发生降低，表明缺失DmGluRA基因通过影响核糖体生物合成和蛋白质合成，延缓果蝇寿命。

还没完，在这么多上调表达的基因中，研究人员发现了一个恰好在核糖体上，又恰好与谷氨酸受体有拮抗关系的RNA结合蛋白：FMRP，它主要通过与polyribosomes（多聚核糖体）结合，直接与特定mRNA序列或结构相互作用，调节蛋白质翻译。

图注：突变果蝇中，FMRP基因表达显著上调

当果蝇中FMRP表达被抑制时，DmGluRA突变的延寿buff几乎完全消失。此外，DmGluRA基因突变导致的中肠上皮细胞核仁面积减小，也是跟FMRP的表达紧密相关（双突变后核仁面积恢复到正常水平）。

图注：抑制突变果蝇中的FMRP表达，延寿效果消失（红虚线与红实线的比较）

看来一切谜底都已揭晓，这一路从味精聊到神经递质受体，再到抑制核糖体延寿，这延寿路子跨的可着实有些大，不过，也总算让我们抓住了最终的两个主线蛋白：DmGluRA和FMRP。

在正常的衰老剧本中，DmGluRA的活性会限制FMRP的表达，解除FMRP对核糖体生物合成的抑制。一旦敲除或抑制DmGluRA的活性，会使FMRP的表达升高，进而抑制核糖体生物合成延长寿命。

时光派点评：

核糖体是细胞内蛋白质合成的关键机器，其生物合成的减少被认为是长寿的标志之一。本文也很精彩地证实了mGluR信号通路在抗衰中的潜力。以后的研究，或许可以不用死磕同为长寿蛋白的“SIRT”家族，转去试试与核糖体相关的代谢型谷氨酸受体蛋白（mGluR），一掘其延寿潜力。

同时，文末作者也温馨提示，关于性别差异的机制以及FMRP的具体角色，还有不少问号待解，所以，对于这个新晋的“长寿基因”，未来可能还有很长的路要走。

—— TIMEPIE ——

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