斯坦福大学解锁“基因地图”：26个关键基因助力早期识别高危胃癌前体

【导读】胃癌前体向肿瘤发展的速度变化很大。某些高风险前体，如具有晚期组织学特征的胃肠化生，与低风险的肠化生相比，其进展风险最高可增加30倍。对高风险病变和低风险病变之间的生物学差异还没有进行充分的探讨。

2025年2月25日，美国斯坦福大学医学院的研究团队在期刊《npj Precision Oncology》上发表了题为“A spatial transcriptomic signature of 26 genes resolved at single-cell resolution characterizes high-risk gastric cancer precursors”的研究论文。

https://www.nature.com/articles/s41698-025-00816-w

该研究通过多组学方法揭示了胃癌前病变（GIM）中高风险分子特征，特别是未成熟肠样干细胞在癌前病变进展中的关键作用。研究结果为未来开发基于分子特征的癌症拦截策略提供了重要依据，并可能改进现有的GIM风险分层和监测方法。

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研究背景

之前的大多数GIM转化研究都没有区分高风险和低风险状态。部分原因是OLGIM等评分系统最近才开发出来。另一个原因可能是使用OLGIM对标本进行临床分期需要大量的人工操作，既需要专门的活检方案，也需要病理学家具备解释组织学严重程度的技能和经验。OLGIM分期系统最近得到了许多国际指南的认可；因此，未来几年其在全球范围内的使用将会增加。目前亟需更好地了解该分期两端病变之间的分子和细胞差异。

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高危表达、空间映射特征与胃癌的关联

研究人员对180例胃癌（全部为肠亚型）和18例匹配的肿瘤邻近胃组织，进行了差异基因表达分析。研究人员比较了TCGA分析与空间基因表达分析中36个基因的折叠变化。有26个基因与高风险GIM（相对于低风险GIM）中显著过表达、定位在移行病灶，以及在GC中持续上调的基因重叠。

研究人员使用综合特征评分，量化了这26个基因在胃癌变病灶中的表达。在5个空间样本中，与正常胃底或凹陷区域相比，映射到移行细胞病灶的Visium图斑的26个基因得分明显更高。总之，这组基因对癌变具有高度特异性，而且没有映射到任何其他正常胃区。基因特征包括已确定的未成熟肠系的标志物（OLFM4、DMBT1）和成熟肠细胞的标志物（ANPEP、CDH17）。

高风险特征的空间分辨率。

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总结

1. 胃癌前病变的分子特征：研究通过整合基因表达、空间转录组学、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和smFISH技术，鉴定出26个基因的高风险特征，这些基因在胃腺内化生（GIM）中高度表达，反映了成熟和未成熟肠道谱系的存在。这些基因能够区分化生灶中的成熟肠上皮细胞和未成熟肠样干细胞。

2. 未成熟肠道细胞在癌前病变中的关键作用：研究发现，晚期癌前病变中未成熟肠道标志物（如OLFM4和DMBT1）的表达显著增加，表明未成熟肠样干细胞在癌前病变进展中起重要作用。这些标志物在正常胃组织中不存在，提示它们可能是癌前病变的潜在驱动因素。

3. 高风险基因的功能：研究鉴定的基因包括已知的未成熟肠道标志物（如OLFM4、DMBT1）和成熟肠上皮细胞标志物（如ANPEP、CDH17）。其中，CPS1和HKDC1是新的潜在标志物，可能与癌前细胞的代谢重编程和DNA合成有关，特别是在KRAS突变背景下。

4. GIM的分子异质性：研究发现GIM组织中存在肠上皮细胞显性和干细胞显性区域，干细胞显性区室的扩大与早期恶性肿瘤相关。此外，GIM细胞表现出胃和肠标志物的共表达，提示这些细胞可能具有胃转录特性。

5. 公共卫生意义：研究强调了GIM患者中高风险病变的分子特征，可能有助于改进现有的OLGIM评分系统，减少内镜监测的过度使用。研究还提供了对GIM不完全表型的分子见解，解释了其与胃癌风险增加的关系。

参考资料：

1.Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).

2.Allemani, C. et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): Analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet 391, 1023–1075 (2018).

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