梁韬：抗肝纤维化与肝硬化（7.1版）

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一、肝纤维化原理：

肝脏在受到损伤后肝脏能够自我修复。肝脏的修复有两种类型：再生和创伤修复。在发生任何肝脏损伤时再生和创伤修复都会相互协调，共同完成修复工作。

再生会产生新的肝脏细胞，包括肝细胞、枯否细胞和贮脂细胞等。创伤修复会针对慢性损伤产生细胞外基质（ECM）蛋白等。细胞外基质在肝组织内过度增生，增生速度超过降解速度并异常沉积，导致肝脏结构和功能异常的一组临床和病理学综合征。

通俗地说，肝纤维化就是肝脏内有疤痕形成，并导致肝脏的组织结构和功能异常。所谓肝硬化，是肝纤维化从量变发生了质变。

肝硬化特征是假小叶形成，假小叶是肝小叶网状支架塌陷后，肝细胞增生，增生的胶原纤维包绕形成，桥接坏死导致原来的支架破坏塌陷，所以形成假小叶。

弥漫性肝纤维化伴假小叶形成是病理组织学上诊断肝硬化的“金标准”。

二、肝硬化分期：

目前有多种分期方法：基于主要并发症的分为代偿期与失代偿期、肝功能储备Child-Pugh评分分为ABC三期、基于HVPG的分期。

基于主要并发症的分为代偿期与失代偿期，更通俗易懂，适合给大众解释，通俗点对应就是早期和晚期。后面两种分期更适合临床研究。

代偿期肝硬化是指尚未出现腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病等严重并发症者；而一旦出现上述并发症之一，则诊断为失代偿期肝硬化。

三、肝纤维化和肝硬化早期：

（一）诊断：

金标准：病理组织学，但也存在穿刺部位局限性的问题。

间接推测：肝脏彩超、CT/MRI、肝脏弹性成像

不推荐：肝纤维化四项（静脉血）

（二）治疗：

① 研究显示，经抗病毒治疗1-2年后，早期肝硬化的逆转率可>50%，不过诊断标准尚存在争论。积极抗病毒，把病毒压制到最低水平HBV-DNA＜20IU/ml，肯定可以阻断进一步发展。这是肯定的。

② 研究显示，二甲双胍、绿茶、咖啡有阻断肝纤维化的效果，但需要多中心的临床研究。对于没有副作用的绿茶和咖啡，不妨可以尝试。发表在《Journal of Hepatology》上的一项来自荷兰的研究结果显示，经常摄入咖啡或草本茶的人（每天超过 3 杯），肝脏硬化程度最低，且只是少量摄入咖啡或草本茶（每天 1~3 杯）的人，肝脏硬化程度也明显比不喝的人低，这一关系不受其它生活方式和饮食习惯的影响。这可能表明每天只需少量摄入咖啡或草本茶，就能防止肝组织由于长期损伤而导致的肝病。

关于绿茶，有观点认为吃茶相对于喝茶更有益，因为茶叶中的抗氧化成份，如多酚类活性物质，很难从茶叶中浸泡出来；反之，茶叶深加工产品，如抹茶，还有以茶多酚为主要活性成分的护肝片或称肝脏宝则效果会更好。

③ 国内常用的抗肝纤维化中成药有复方bie甲软肝片、an络化纤丸、fu正化瘀片、大huang䗪虫丸等，主要基于中医理论开发的抗纤维化药物。

④ 他汀类药物：此类药物通过增加肝脏内一氧化氮含量，从而扩张门静脉、降低门静脉压力。此外，他汀类还具有改善窦内皮细胞功能和肝脏微循环，减少缺血再灌注损伤、抑制纤维化等作用。

⑤研究显示鼠李糖乳杆菌（LGG）的补充通过增加肠道FXR–FGF-15信号通路介导的毒性肝胆汁酸从头合成的抑制而降低了肝毒性肝胆汁酸，并增强了毒性肝胆汁酸的排泄，从而防止了毒性肝胆汁酸过度诱导的肝损伤和肝纤维化的发生。

（三）研发中抗纤维化新药：

① AVID200是高特异和强力TGF-β1&3抑制剂，TGF-β异构体1&3是纤维化和肿瘤免疫逃避的推动者，其抑制剂通过协同对纤维化疾病治疗也有潜力，现为I期临床。

② pRLN基因疗法在病变肝脏大量制造松弛素，刺激肝MΦ向修复性表型极化并释放高表达miR-30a-5p的外泌体，抑制了肝脏炎症的发展，间接驱使HSC去激活，pRLN+miR-30a-5p联合基因疗法有望逆转肝纤维化。不过尚在研究中。

四、肝硬化失代偿期：

肝硬化失代偿期，肝脏结构完全破坏。从国内外报道和临床经验来看，暂时的治疗目标还是阻断病情的进一步进展。上面针对早期肝硬化的治疗尝试也可以采用，

当然，未来或许有更多替代方案。

目前，原位肝移植仍然是治疗终末期肝病及包括符合特定选择标准的肝癌在内的各种并发症最彻底最有效的手段。因此，对于失代偿期肝硬化患者，在积极给予内科治疗的同时，应注意及时发现并转诊需要肝移植的终末期患者。

五、综上所述：

目前，临床上尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法，病因治疗是肝纤维化（肝硬化）治疗的关键，并对肝纤维化进行防治。改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化及其失代偿期的发生。

有损伤，就有修复。有修复，就有细胞外基质增加。有乙肝，肝纤维化均是存在的，只是程度轻重的问题。所以，不必看到肝纤维化就联想到肝硬化。

此外，需要定期复查肝功能，保证ALT、AST维持在较低水平，避免进步的损害。若ALT、AST经过乙肝抗病毒仍有偏高，注意排除其他原因导致的肝损害，例如，脂肪肝、丙肝、自免肝。若存在脂肪肝，要减肥；同时严格戒烟戒酒。