亚太专家共识解读！聚焦SGLT-2抑制剂的应用指征、常见不良反应和注意事项

钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂的心肾保护作用已被多项大规模、多中心临床试验证实。2023年4月，亚太肾脏病学会颁布了《亚太地区SGLT-2抑制剂的专家共识》（以下简称本共识），结合亚太地区的文化与风俗，聚焦于SGLT-2抑制剂的应用指征、常见不良反应和注意事项。专家共识给出9条建议以增强临床医生应用SGLT-2的信心，更好地管理可能受益于SGLT-2抑制剂的患者。本文重点解读SGLT-2抑制剂的适应证、常见不良反应和注意事项，对共识进行深入解读和讨论。

来源：国际内分泌代谢杂志

1 共识要点

1.1 SGLT-2抑制剂的应用指征

参照2022改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）颁布的CKD患者的糖尿病管理指南，本共识推荐在以下人群中可以安全地起始SGLT-2抑制剂［估算的肾小球滤过率（eGFR）≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM伴动脉粥样硬化危险因素的患者、伴或不伴T2DM的CKD患者］，期间eGFR即使小于20 ml·min-1·（1.73 m2）-1仍可继续使用，直至开始透析或进行肾移植为止。这与近年来的随机临床试验将受试者的eGFR纳入标准降低有关，如恩格列净对HF、CKD患者结局的试验（EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved和EMPA-KIDNEY），见表1，在这些低eGFR人群中SGLT-2抑制剂仍然具有类似的心肾保护作用。由于SGLT-2抑制剂在透析或肾移植患者中的应用数据较少，因此指征暂不包括接受肾脏替代治疗的患者。

1.2 SGLT-2抑制剂应用后的常见问题

1.2.1 eGFR的早期下降使用SGLT-2抑制剂后，高危人群需监测eGFR（图1）。本共识指出，使用SGLT-2抑制剂后血肌酐升高>30%并不是进一步治疗的禁忌证。应评估患者是否有其他急性肾损伤的原因，停用肾毒性药物，并通过减少或停用利尿剂和（或）增加液体摄入量来纠正低血容量。在等待肾功能恢复期间可暂停SGLT-2抑制剂，一旦急性肾损伤逆转，药物治疗即可重启。

1.2.2 泌尿生殖系统感染2019年美国无症状性菌尿指南指出：普通人群和T2DM患者均不需要筛查和治疗无症状性菌尿。因此，本共识认为，SGLT-2抑制剂的适应证不应剔除无症状性菌尿患者，服药前也无须进行尿培养。但是对于合并持续活跃的泌尿系统疾病的患者，用药后尿路感染（UTI）的风险数据非常有限。因此，这部分患者用药前需评估潜在的危险因素并谨慎用药治疗。

另外，本共识指出生殖器真菌感染的风险升高明确与SGLT-2抑制剂的使用有关，但因为感染程度轻，常规抗真菌治疗反应良好，一般不需要停药。而更严重的真菌感染需要暂时停药，充分治疗后可以重启药物。

1.2.3 血糖正常型酮症酸中毒血糖正常型酮症酸中毒（EDKA）占所有糖尿病酮症酸中毒（DKA）病例的10%。SGLT-2抑制剂不是胰岛素促泌剂或增敏剂，治疗过程中体内胰岛素水平不升反降，同时促进胰高血糖素水平升高，刺激酮体合成，从而增加了EDKA的发生风险，但共识强调，EDKA的发生不是药物治疗重启的绝对禁忌证。

1.2.4 特殊人群本共识基于2021年糖尿病和斋月实践指南，建议斋月期间每晚进餐前服用SGLT-2抑制剂（表2）。用药后出现任何不适，无论血糖水平如何，都需要进行酮尿或酮血症的评估，特别是在饮酒或近期胰岛素剂量减少后。

高龄患者不是该类药物的禁忌证。在特定的临床情况下老年人用药需谨慎，同时需注意其他药物、合并症带来的eGFR降低风险（表2）。

1.3 SGLT-2抑制剂使用前管理与咨询

为了减轻不良影响，所有患者在用药前均应进行评估和咨询，以尽量减少急性肾损伤、症状性低血压和低血糖、酮症和不必要感染的风险（图1和表3）。共识强调，用药前避免使用非甾体类抗炎药和其他肾毒性药物。如果需要造影，应在造影剂检查结束后至少2周再开始用药。

2 解读与讨论

2.1 指南颁布背景

近年来，以心血管事件为主要结局的临床试验均证实了SGLT-2抑制剂可有效减少心血管不良事件的风险。以肾脏终点为主要结局的临床试验也陆续证实了SGLT-2抑制剂可以有效改善肾脏预后。这些随机对照试验研究导致SGLT-2抑制剂实现了里程碑式的华丽转身，不仅是降糖药，还应首先被视为CKD、HF、心血管疾病的高风险患者器官保护的标准治疗。

亚太肾脏病学会成立于1983年，2020年第一次颁布了糖尿病肾脏病临床实践指南，此次发布的《2023亚太国家SGLT-2抑制剂的临床实践专家共识》是在2022年KDIGO颁布的CKD患者的糖尿病管理指南的基础上的更新，SGLT-2抑制剂的目标人群包括T2DM伴心血管疾病的高风险、CKD和HF，后两者伴或不伴T2DM。药物起始治疗的eGFR同步更新为≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1。本共识深入贯彻了以靶器官保护，改善心、肾结局为准则的理念，与国际指南接轨，推荐药物应用于有心、肾高危因素的T2DM或非糖尿病患者。

2.2 SGLT-2抑制剂的用药经验

临床医护人员普遍顾虑较多的不良反应，如急性肾损伤、泌尿系统感染、生殖系统感染、酮症酸中毒，共识中都有详细的阐述。现有的高质量证据显示，SGLT-2抑制剂的使用可以降低急性肾损伤的风险，与UTI风险无关，与生殖器真菌感染风险明确相关。以上结论与国内临床经验有一定差距。近年来国内单中心报道恩格列净的UTI发生率为1.5%，且女性多于男性。也有中心报道达格列净的泌尿生殖系统感染发生率高（13.64%），但其中86.70%的病例无须抗感染治疗，酮症发生率为11.82%，仅有0.91%的病例停药。提示广大临床医师无须过度担忧可能存在的不良反应。

SGLT-2抑制剂起始治疗后的2~4周内可能出现eGFR下降，基线血清肌酐的增加通常≤30%，与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂类似，这可能是药物的保护机制。研究认为SGLT-2抑制剂恢复溶质向致密斑的传递，减少病理状态下过度的管球反馈，收缩入球小动脉，降低肾小球内压，导致用药后会出现一过性的eGFR下降（dip现象）。有意思的是，大型临床试验的系统评价表明SGLT-2抑制剂可能降低急性肾损伤的发生率。本共识特别强调了SGLT-2抑制剂起始治疗前需要避免使用肾毒性药物，造影剂检查完成后至少2周再开始用药。非甾体类抗炎药、造影剂等可能引起急性肾小管坏死、急性间质性肾炎，用药前需综合考虑。

过去认为SGLT-2抑制剂诱导的糖尿是UTI的危险因素。然而荟萃分析称，接受SGLT-2抑制剂治疗的患者发生UTI的风险并未增加。此外，队列研究还发现，SGLT-2抑制剂与不同类型UTI风险的升高无关，不同类型的SGLT-2抑制剂在UTI风险方面也没有组内变异性。

T2DM人群未用SGLT-2抑制剂时的生殖器真菌感染（主要是念珠菌）的风险已经升高，用药后风险增加3~5倍。女性、既往有真菌感染史是高危因素。不过因为真菌感染程度轻，常规抗真菌治疗的反应良好，很少需要停用SGLT-2抑制剂。

肥胖患者不论是否合并T2DM，服用SGLT-2抑制剂期间一定要注意减重，需要避免极低碳水饮食，预防EDKA的发生。美国食品和药品监督管理局（FDA）已经明确了SGLT-2抑制剂相关EDKA的潜在触发因素，如合并症、摄入量减少、胰岛素过度减量、饮酒史和术后。因此，美国FDA建议卡格列净、达格列净和恩格列净应在计划手术前3 d停用，而艾托格列净应在侵入性操作前4 d停用。发生EDKA后，暂时停用SGLT-2抑制剂，其他治疗方法与DKA类似。

2.3 本共识亮点与不足

本共识最大的亮点在于强调了SGLT-2抑制剂在特殊人群中的管理，包括穆斯林患者及老年患者。从2015年开始，国际糖尿病联盟就关注到穆斯林患者。2022年的一项分析表表明，斋月期间使用SGLT-2抑制剂没有严重不良反应。2021年糖尿病和斋月实践指南指出斋月期间合理使用SGLT-2抑制剂可以避免发生低血糖、EDKA等不良反应。超过70岁的老年人也可以考虑SGLT-2抑制剂治疗，因为在临床试验中发现老年人也获得了和其他年龄段相似的疗效和心肾保护作用。老年患者使用SGLT-2抑制剂没有年龄的限制，而且同样有心肾获益，提示该类药物在特殊高危人群中的应用基本安全，风险可控，而且获益大于风险。

本共识亦有不足之处。首先，未标注每条意见的证据等级和推荐等级强度，不利于医护人员的判断。其次，SGLT-2抑制剂的作用机制未进一步展开，可能导致基层医护人员的认知偏差。最后，未探讨SGLT-2抑制剂的应用前景及潜在的获益人群。因为SGLT-2抑制剂的降糖作用不依赖于胰岛素分泌，理论上可以用于1型糖尿病（T1DM）患者。目前已有很多研究探讨了SGLT-2抑制剂在T1DM中的应用，发现该类药物更适合肥胖、血糖控制不佳的T1DM患者。需要注意的是，T1DM患者一定要在应用胰岛素的基础上叠加用药以防DKA的发生。也有报道认为SGLT-2抑制剂可能对非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默病、多囊卵巢综合征、呼吸系统疾病患者有益。

3 结论与思考

SGLT-2抑制剂目前已被T2DM、CKD、HF领域内的诸多国际指南推荐为一线药物，被称为21世纪的他汀/血管紧张素转化酶抑制剂。《2023亚太国家SGLT-2抑制剂的临床实践专家共识》强调了SGLT-2抑制剂的应用指征，第一次详细、全面地阐述了临床医师普遍关心的不良反应及用药前后注意事项，结合文化宗教特点，给出了特殊人群（穆斯林患者、高龄患者）的用药意见，值得仔细研读。遗憾的是，作为亚太地区的人口大国，我国关于SGLT-2抑制剂高质量的临床试验数据尚未发布。期待不久的将来，更适用于中国患者的SGLT-2抑制剂应用指南尽快面世。

信源

文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年7月第44卷第4期

王硕朋1 方立明1 谢圣芳1 韦玲1 刘超2

1南京中医药大学附属中西医结合医院肾科，南京210028; 2南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科，南京210028

通信作者：韦玲，Email: wl841020@163.com

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