南方医科大学/中山大学：胰腺癌耐药背后的代谢“密码”被破解

【导读】癌症相关成纤维细胞（CAFs）在胰腺导管腺癌（PDAC）的奥沙利铂耐药性中起着关键作用。然而，CAFs促进化疗耐药的潜在机制尚未得到探索。

2025年2月23日，南方医科大学附属广东省人民医院和中山大学的研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上合作发表了题为“Glycolysis reprogramming in CAFs promotes oxaliplatin resistance in pancreatic cancer through circABCC4 mediated PKM2 nuclear translocation”的研究论文。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07431-4

在这项研究中，团队发现circABCC4（hsa_circ_0030582）与晚期PDAC患者铂类化疗反应差和无进展生存期（PFS）较短呈正相关。

研究揭示了circABCC4在胰腺癌奥沙利铂耐药性中的关键作用，并提出了通过靶向circABCC4/PKM2/IL8通路来克服铂类耐药性的新策略，具有重要的临床治疗潜力。

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研究背景

环状RNA（circRNA）是一类独特的非编码RNA，因其在癌症进展、转移，尤其是在介导耐药性方面的作用而备受关注。团队们之前的研究发现，在CAFs中高表达的circCUL2可诱导炎症表型，从而加速胰腺癌的进展。进一步的研究发现，CAFs中高水平的circFARP1可激活LIF/STAT3轴，促进胰腺癌对吉西他滨的耐药性。最近，团队发现CAFs通过递送细胞外囊泡包装的circBIRC6，促进了胰腺癌的奥沙利铂耐药性。然而，circRNA在胰腺癌中通过糖酵解介导铂抗性的作用仍不确定。

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circABCC4与PDAC患者的DNA修复和奥沙利铂耐药有关

为了评估circABCC4在预测奥沙利铂化疗反应方面的预测价值和临床意义，团队检测了75例接受奥沙利铂化疗的晚期PDAC患者原发肿瘤组织中circABCC4的表达，并通过免疫组化染色评估了γH2AX的DNA损伤水平。在奥沙利铂耐药患者中，与奥沙利铂治疗反应良好的患者相比，团队观察到肿瘤组织中circABCC4水平升高，γH2AX水平降低。此外，在奥沙利铂耐药患者中，团队观察到肿瘤组织中IL-8水平升高，而且IL8水平与circABCC4表达呈正相关。总之，circABCC4可作为胰腺癌奥沙利铂化疗耐药的潜在生物学标志物。

circABCC4与PDAC患者的DNA修复和奥沙利铂耐药性有关。

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总结

1. circABCC4在耐药性中的作用：研究发现，CAFs中的circABCC4显著升高，通过促进糖酵解重编程和增强PDAC细胞中的NHEJ DNA修复，驱动胰腺癌对奥沙利铂的耐药性。circABCC4通过促进PKM2的核转位，增强糖酵解并促进IL-8分泌，从而增强耐药性。

2. circABCC4/PKM2/IL8通路：circABCC4通过调节PKM2的核转位，激活CAFs中的有氧糖酵解，进而通过NF-kB通路促进IL-8分泌，增强PDAC细胞的铂类耐药性。这一通路为克服铂类耐药性提供了新的治疗靶点。

3. circABCC4的临床意义：circABCC4水平与PDAC患者的奥沙利铂敏感性相关，高circABCC4水平与较差的化疗反应和预后相关。结合circABCC4和血清IL-8水平的测量，可能提高对铂类化疗反应的预测准确性。

4. 未来研究方向：研究揭示了circABCC4在CAFs亚型转化和糖酵解激活中的潜在作用，未来研究将进一步探索circABCC4如何驱动CAFs亚型之间的转化及其在肿瘤耐药性中的具体机制。

参考资料：

1.Lin Q, Zheng S, Yu X, Chen M, Zhou Y, Zhou Q, et al. Standard pancreatoduodenectomy versus extended pancreatoduodenectomy with modified retroperitoneal nerve resection in patients with pancreatic head cancer: a multicenter randomized controlled trial. Cancer Commun. 2022;43:257–75.

2.Klein AP. Pancreatic cancer epidemiology: understanding the role of lifestyle and inherited risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18:493–502.

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