柳叶刀：AAV基因疗法，帮助遗传性失明儿童重见光明

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2017 年 12 月 10 日，美国 FDA 批准了首款 AAV 基因疗法上市，用于治疗因RPE65基因缺陷导致的遗传性失明——先天性黑矇症 2 型。这也是迄今唯一能够得到有效治疗的遗传性眼病。

AIPL1基因缺陷导致的视网膜营养不良是一种罕见的遗传性眼病，患者从出生起即出现严重视力障碍，且快速进展至失明。AIPL1 蛋白在光信号转导中发挥关键作用，其功能缺陷会导致光感受器细胞退化，在动物模型中的研究显示，基因补充疗法可改善视网膜功能。

2025 年 2 月 22 日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》发表一篇题为：Gene therapy in children with AIPL1-associated severe retinal dystrophy: an open-label, first-in-human interventional study 的研究论文。

这项首次人体（first-in-human）初步研究表明，AAV 基因疗法rAAV8.hRKp.AIPL1对患有 AIPL1 基因突变导致的罕见遗传性眼病的儿童是安全且耐受性良好的，患儿接受治疗的眼睛视力得到了显著改善。

在这项研究中，研究团队进行了一项非随机、单臂、开放标签的首次人体干预研究，纳入 4 名 1-3 岁的携带双等位 AIPL1 基因致病突变的儿童。

该研究使用了一种基于重组腺相关病毒载体（包含由人视紫红质激酶启动子驱动的人 AIPL1 编码序列）的 AAV 基因疗法——rAAV8.hRKp.AIPL1，通过视网膜下注射的方式将该疗法施用于每名儿童的一只眼（另一只眼作为对照），同时给他们口服泼尼松龙以预防炎症。

治疗结局包括视力（通过新型触屏测试进行评估）、功能性视力（通过观察和记录儿童的视觉行为及其执行简单视觉引导任务的能力进行评估）、视觉诱发电位（通过记录对全屏黑白闪烁刺激的皮层电生理反应进行评估）和视网膜结构（通过手持光学相干断层扫描和广角眼底成像进行评估）。

治疗后经过 3-4 年的随访，4 名患儿的治疗眼平均标准视力测试（logMAR）从治疗前的 2.7（仅能感光光）改善至 0.9（对应视力表中的 4.1，约为 500 度近视），而未治疗眼则已无法测量出视力。两名较大儿童通过触摸屏测试（PopCSF）显示治疗眼在低空间频率下的表现显著优于未治疗眼。

稳态视觉诱发电位（ssVEP）显示治疗眼刺激后视觉皮层反应显著增强。家长报告治疗后患儿追踪物体、识别颜色、独立移动等能力显著提升。患儿治疗眼的视网膜外层结构保留更好，厚度优于未治疗眼。

在安全性方面，无严重不良事件发生，仅一名患儿的治疗眼出现黄斑水肿，但随后部分缓解且不影响功能。术后炎症控制良好，未发现视网膜脱离等并发症。

该研究首次证明了 AIPL1 基因疗法在儿童中的安全性和有效性，能够显著改善视力及生活质量，此外，视力的改善还可能促进儿童语言、社交和运动能力的正常发展。该研究也说明了在视网膜结构尚未完全退化时（<4岁）进行治疗，可能阻止疾病进展，为遗传性眼病的早期干预提供了重要范例。

该 AAV 基因疗法由 MeiraGTx 公司开发，据悉，还有另外 7 名双眼接受治疗的患儿的视力得到了显著改善（这些患者的具体数据尚未发表）。

论文链接：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02812-5/fulltext