这场针对帕金森病屡战屡败的战役，终于看见了曙光

2.22

知识分子

The Intellectual

图源：pixabay

撰文 | 李珊珊

这是帕金森病研究领域的“圣杯”。

审稿意见中，一位审稿人这样评价国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队近期对帕金森病的一项研究，周五凌晨，该研究论文发表在《科学》杂志上。

郁金泰团队的论文是关于一种全球首次发现的帕金森病全新治疗靶点，这个历时5年时间发现的新靶点为尚无药物可以延缓病程的这种古老疾病的治疗带来了新的曙光。

帕金森病（PD）是仅次于阿尔兹海默病的第二大神经退行性疾病，它通常发生在60岁以上的老人身上，发病风险会随着年龄的增加而增加，男性比女性更易患病。中国的帕金森病患者总数大约为300万，占全球患者总数的约一半左右。另据预测，随着人均寿命的增加，全球帕金森病患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万。

得了帕金森病，患者便进入了一条缓慢的神经功能退化的轨道。起初可能是嗅觉减退、便秘和睡眠障碍（梦动症）等，此时多数患者可能尚未意识到自己患病；后面才慢慢出现运动迟缓、震颤和肌强直等运动障碍症状，这个阶段患者前来寻医问药，通过药物、康复训练等改善症状，但疾病缓解进展的特性会导致药性逐渐有退步，可能逐渐出现有认知障碍等……“病程长短不一，通常可达20年左右”，复旦大学附属华山医院神经内科主任的王坚告诉知识分子。

对这样一种可怕的疾病，虽然目前已经有了一些可以用于减缓症状的药物，却几乎没有药物可以延缓帕金森病的进展，换句话说，帕金森病一旦启动，便如同历史的车轮，只会一往无前，目前的药物都只是螳臂当车，无法阻止它的前进，更遑论逆转。

而郁金泰团队发现的新的FAM171A2靶点，也许可以改变这一切。

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从未有人研究过的神秘蛋白

郁金泰他们的工作，源于一个意外发现的神秘蛋白。

研究团队首先从一个100万人的大规模人群全基因组关联分析中，发现了一个帕金森病的风险基因——FAM171A2。FAM171A2编码一个神秘的神经元细胞膜蛋白，那是一个全新的蛋白，一个此前几乎从未被人研究过的蛋白。

随后，在30个帕金森病患者的脑脊液中，这种神秘蛋白的含量呈现出了增高趋势。在571例帕金森病患者和169例健康对照的大队列数据中，同样显示出了这种增高的情况，而且这种神秘蛋白含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。

过往的研究显示，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白，当其发生错误折叠并聚集在一起时，会破坏神经元正常功能，并致使神经元死亡。此外，病理性α-突触核蛋白可以像“种子”一样散播，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区的α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。然而，这一切是如何发生的，大家却并不知道。

这个神秘蛋白，是否与病理性α-突触核蛋白有关？通过一系列体内外实验，研究团队发现在神经元细胞膜上，这个神秘的蛋白嫌疑人像“智能识别门”一样，可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。随后，研究团队通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森样症状的进展。

至此，我们几乎便锁定了这个神秘的蛋白嫌犯FAM171A2。

然而，“去年3月，我们第一次提交文稿时，文章被拒绝了”。论文的第一作者，吴凯敏博士向知识分子回忆，从博士生到博士后，这项研究一直是吴凯敏早期科研生活的重心。

“当时审稿审了40天，三位审稿人都肯定了本研究的重要性，提出了50余个问题，包括，这种新的受体蛋白（FAM171A2）在人脑的分布和表达，FAM171A2和α-突触核蛋白纤维如何结合，小分子药物对帕金森病的治疗效果……但仍然拒绝了我们的文章。之后，我们针对这些问题，通过人脑标本验证了FAM171A2在人脑的分布和表达，并通过分子化学实验验证了FAM171A2和α-突触核蛋白纤维结合机制，检测了小分子药物在小鼠体内的药代动力学特点等等，经过半年的完善修改，去年10月份重投回去，审稿人都很认可我们的补充工作，又连续做了3次小的修改，文章才最终得到了接收。”

对于帕金森病这样一种逐渐进展的退行性疾病，找到疑似的致病分子在人脑中的分布和表达非常重要，因为这关系着疾病的进展是如何发生的。在论文的发布会上，郁金泰用一段动画模拟了这种致病的“种子”四散的过程他解释：“当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状；当传播到大脑皮层时，会出现记忆力下降等认知障碍症状。”

这一次，坏“种子”终于被精确锁定了，人类也终于看到了真正缓解帕金森病的曙光。

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20多年接力，

终于捧得了“圣杯”

在《科学》杂志的审稿意见中，一位审稿人高度评价了这项发现，称其为“帕金森病研究领域的‘圣杯’”。并提到，这项研究为人类提供了阻断（帕金森）病理扩散并延缓疾病进展的潜在治疗方法，从这个角度来看，作者“解决了一个重要且具有重大意义的科学问题”。

上海尚思科学研究院院长、神经生物学家鲁白解释：在帕金森病的研究过程中有3个重要阶段，每一个都伴随着基础研究的重大突破，并且给临床治疗带来新的思路。

第一个里程碑是证明病理性α-突触核蛋白与神经元死亡的关系。1997年《科学》报道，在遗传性PD家族中发现SNCA基因（编码α-突触核蛋白）的错义突变，首次将特定蛋白α-突触核蛋白与PD发病机制关联。后期的众多实验证明它的寡聚体在细胞内大量堆积能导致细胞死亡。α-突触核蛋白一直被认为是极为重要的药物开发靶点，但降解、中和、阻断α-突触核蛋白的药物研发，屡战屡败。

第二个是发现病理性α-突触核蛋白（即寡聚体），不仅导致所在细胞的死亡，还能从一个神经细胞转移到下一个，造成它在脑内“感染”的部位越来越多，面积越来越大，有点像"朊病毒"（疯牛病）的传播。研究者们开始意识到，阻断α-突触核蛋白在脑内的传播才是治疗的更为重要的途径。这一发现将大家的注意力集中到α-突触核蛋白的传播上。

第三个，就是要搞清楚α-突触核蛋白是如何在脑内传播的。一般认为，病理性α-突触核蛋白从一个细胞释放出来，作用在下一个细胞表面的受体蛋白上，通过“内吞”进入下一个细胞。再释放，再内吞……也就是说，寡聚体α-突触核蛋白的传播，是通过受体介导实现的。

鲁白说：“大家都知道这个受体非常重要，但长期以来这个受体没有找到。多年前，我在葛兰素史克工作时，曾有文章号称找到了这个受体，但后续实验未能证实这个蛋白是真正的α-突触核蛋白的受体。而这次，郁金泰教授团队通过多学科交叉合作，用人类基因组学，人脑病理学，基因敲除小鼠等多种手段，令人信服地证明了FAM171A2是寡聚体α-突触核蛋白的受体。我认为，这是一项极为重要的贡献。如果能够得到后续工作的验证和拓展，这将是PD领域里面的一个里程碑式的工作。它不仅帮助认识PD的发病机制，而且对PD的药物靶向治疗具有重大意义”。

在郁金泰的同事，长期聚焦帕金森病临床和研究的王坚教授看来，这项研究有望带来延缓帕金森病进展的治疗新契机。

王坚介绍：帕金森病目前改善症状的药物至少有十几种可选，然而，这些药物都只是对症治疗改善症状，临床当前面临一个最大的痛点是，“迄今还没有一个疗法确认可以延缓帕金森病的进展。这方面进展最快、也是被大家寄予厚望的一个是艾塞那肽（属于糖尿病/减肥神药‘，GLP-1激动剂），然而非常遗憾的，近期的三期临床实验结果仍是以失败告终。另外一个延缓帕金森病进展的治疗策略就是靶向致病性alpha-突触核蛋白，多项临床试验正在进行中，本次研究的实验结果提升了我们对帕金森病核心致病机制alpha-突触核蛋白毒性机播散机制的理解，如果后期转化研究的临床试验进展顺利，将为这场屡战屡败的战役带来新的曙光”。王坚这样评价。

“本次的实验结果，我们对疾病传播机理的精确理解，让这场屡战屡败的战役看到了真正的曙光”。王坚这样评价。

找到了神秘受体蛋白FAM171A2之后，会发生什么呢？

郁金泰介绍，一方面，他们正在进一步利用AI的辅助“解析靶点的真实结构”，在3万个小分子库中筛选真正高效的小分子药物；另一方面，一个更简单的路径是根据本次发现的这个明确的受体，制备相应的抗体类药物。

当然，“这项研究最重要的意义在于，我们从‘0’到‘1’，发现了一个全新的蛋白靶点，距离临床应用则还有很多工作需要完成，临床前的概念验证等环节同样十分重要。”郁金泰这样表示。