王立峰教授丨HER2 ADC药物机制深度剖析：从经典到创新，探索抗癌“魔法子弹”的进化之路

前言

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2变异可包括突变（2%~4%）、扩增（10%~20%）和过表达（2.4%~38%）三种类型[1]。长期以来，针对HER2变异晚期NSCLC的治疗通常参考驱动基因阴性晚期NSCLC，多遵循以化疗和/或免疫为主的治疗方案，患者获益较为有限。而随着新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗既往经治HER2突变不可切除或转移性NSCLC的适应症先后被美国FDA和中国NMPA批准，HER2突变NSCLC领域的治疗格局迎来实质性突破，正式迈入了靶向治疗新时代。与此同时，针对ADC尤其是HER2等热门靶点ADC药物的研发热度在持续增长。随着HER2 ADC药物的不断涌现，明确HER2 ADC药物间的机制差异对临床选择具有重要意义。基于此，医脉通特邀南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授就HER2 ADC的相关药物机制进行深度剖析，以飨读者。

专家简介

王立峰 教授

• 医学博士，主任医师；教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心副主任；肺癌亚专业负责人

• 中国抗癌协会国际医疗交流分会常委

• CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

• 中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委

• 中国肿瘤药物临床研究专委会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常委

• 江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

• 江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员

• 江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组 副组长

• 江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会常委

• 美国梅奥医院（MAYO CLINIC）癌症中心临床访问医生

• 美国约翰霍普金斯医院临床访问医生、德国莱比锡圣乔治医院肿瘤中心高级访问学者

三位一体，ADC药物抗体-连接子-有效载荷的完美配合

“魔法子弹”ADC由靶向特异性抗原的抗体或者抗体片段药物与有效载荷（如小分子细胞毒药物）通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性，较传统化疗具有更广的治疗窗，是近年来备受关注、已进入到高速发展阶段的抗肿瘤药物类别之一。

ADC的抗体部分对于ADC与靶抗原之间的特异性结合至关重要，理想的抗体应具有对靶抗原的高度特异性和亲和力、可被高效内化、低免疫原性以及长半衰期等特点[2]。作为血清中免疫球蛋白的主要组成部分，目前ADC药物使用的抗体大多是免疫球蛋白G（IgG）抗体，包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4四个亚型。其中IgG1是ADC的常用亚型，这主要是由于IgG1在血清中含量最丰富，且可通过与Fc受体的高亲和力诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等强效应器功能。这些Fc介导的效应功能在抗体药物的抗肿瘤活性中扮演着至关重要的作用。而IgG2、IgG3 和 IgG4 亚型由于聚集风险增加、血清清除速度快（半衰期~7天）以及异常的Fab臂动态交换可能并不能成为ADC理想的抗体骨架[2,3]。

连接子作为将抗体与细胞毒性药物连接起来的桥梁，是与ADC稳定性和有效载荷释放特性相关的关键因素之一，对ADC的最终治疗指数至关重要。理想的连接子应不诱导 ADC 聚集，并能限制有效载荷在血浆中过早释放，同时促进活性药物在目标位点有效释放。目前，通常将连接子的类型分为可裂解型和不可裂解型，两者的细胞内处理和系统稳定性有所不同，但可裂解型连接子目前在ADC领域占主导地位[2,3]。

有效载荷是ADC进入肿瘤细胞后发挥细胞毒性的弹头。这些化合物作为ADC的有效载荷需具有高效力（IC50在纳摩尔和皮摩尔范围内），且应在生理条件下保持稳定，并具有与抗体偶联的可用官能团。目前，ADC中使用的主要细胞毒素有效载荷包括微管抑制剂和DNA损伤剂等[2]。

基于以上结构设计，进一步决定了ADC的作用机制。ADC的抗体部分与癌细胞特异性表达的靶抗原结合后，通过内吞作用形成早期内体，随后成熟为晚期内体，并最终与溶酶体融合。细胞毒性有效载荷最终通过化学或酶促作用在溶酶体中释放，通过靶向DNA或微管导致细胞凋亡或死亡。当释放的有效载荷具有渗透性或跨膜特性，其也可能诱导旁观者效应以增强ADC疗效。这些药物的旁观者效应还可能改变肿瘤微环境，从而进一步增强ADC的杀伤效应。ADC的抗肿瘤活性还涉及ADCC、ADCP和CDC效应。

图1. ADC的作用机制

创新驱动，从T-DM1到T-DXd看HER2 ADC的机制革新

自2000年首款ADC获批以来，随着ADC药物靶点和适应症的不断扩大，历经数次的迭代与更新，ADC药物正在引领一个新的靶向治疗时代。然而，在NSCLC领域，目前有且仅有T-DXd一款ADC药物在国内外获批上市，这与其创造性的结构优势密不可分。

在前期研发过程中，第一代ADC药物展现出较大局限性，暴露出免疫原性较强、连接子不稳定及细胞毒性药物效力不足等问题。以HER2 ADC T-DM1为代表性的第二代ADC结合一代ADC的研发经验进一步对药物结构进行了优化，T-DM1的抗体采用IgG1（曲妥珠单抗），与一代ADC常采用的IgG4亚型相比，更适合与小分子有效载荷进行生物偶联，且具有更高的癌细胞靶向能力；此外，其细胞毒性药物选用更为有效的美坦辛衍生物DM1（微管蛋白抑制剂），并通过不可裂解硫醚连接子（SMCC）与抗体偶联，提升血浆稳定性[2]。但T-DM1仍存在赖氨酸随机偶联导致的药物抗体比（DAR）不均一（平均DAR为3.5）以及缺乏旁观者效应等局限性。

新一代HER2 ADC T-DXd 由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成，在结构与机制上进行了诸多优化。T-DXd的抗体部分与曲妥珠单抗氨基酸序列一致，保留了曲妥珠单抗的生物学活性，偶联载药后其对抗HER2亲和力无影响，且其ADCC作用不受影响，可发挥强效抗肿瘤作用。

T-DXd的载药DXd属于拓扑异构酶I抑制剂，与微管抑制剂的IC50通常在纳摩尔级别不同，拓扑异构酶I抑制剂这类DNA损伤剂的IC50值可以达到更低的皮摩尔级别[2]。DXd是由喜树碱衍生而来的高抗肿瘤活性的细胞毒素，有数据显示，与同为主要喜树碱衍生物的SN-38相比，DXd的活性约为SN-38的10倍[4]，展现出强大的抗肿瘤活性。DXd被释放后，其末端可自切割形成羟基，不带电荷，易于透过细胞膜。由于DXd具有高透膜能力，因此其对靶向肿瘤细胞和邻近肿瘤细胞均具有较强的杀伤作用，展现出强效旁观者效应[4,5]。且得益于旁观者效应，T-DXd在HER2低表达肿瘤模型中也展现出良好的抗肿瘤作用[6]。此外，临床前研究提示，游离DXd的系统半衰期极短，仅为1.37小时[7]，这意味着游离DXd可被快速清除，全身暴露及组织滞留风险低，可有效避免脱靶毒性问题。

T-DXd的连接子为基于GGFG的四肽连接子，相较于赖氨酸随机偶联，T-DXd通过半胱氨酸定点偶联技术实现了理论最高且均一的DAR值（≈8），不仅增强了肿瘤细胞内的载药浓度，还可减少因DAR波动导致的聚集和过早清除风险。GGFG连接子通过引入亲水性基团优化了ADC的疏水性，使其在血液循环中保持高度稳定，从而降低毒素提前释放引发的系统毒性[4,6]。体外研究显示，T-DXd有效载荷在人血浆中21天后释放率仅为2.1%，而T-DM1在4天后释放率已达18.4%[4]。此外，GGFG四肽连接子可被肿瘤细胞内高表达的溶酶体蛋白酶特异性识别和切割，确保DXd在靶细胞内精准释放，也有助于限制系统毒性[4,6]。

图2. T-DXd的药物结构及7大抗肿瘤优势

得益于这些创新的结构设计，T-DXd的结构优势在DESTINY-Lung系列临床研究中得到充分体现。基于全球人群开展的DESTINY-Lung02研究[8]显示，对于HER2突变晚期NSCLC二线及以上治疗，T-DXd 5.4 mg/kg剂量下经确认的客观缓解率（ORR）达50%，中位无进展生存期（mPFS）达10.0个月，中位总生存期（mOS) 达19.0个月；基于中国人群开展的DESTINY-Lung05[9]研究同样疗效突出，ORR达58.3%，12个月PFS率达55.1%。且两项研究整体安全性均表现良好，为既往经治的HER2突变晚期NSCLC患者带来全新选择。对于既往经治的HER2过表达晚期NSCLC患者，DESTINY-Lung01研究[10,11]提示，T-DXd 5.4 mg/kg剂量下IHC3+人群确认的ORR达53%，mPFS为7.5个月，mOS达12.5个月，且该剂量下≥3级TRAE发生率仅为22%。DESTINY-Lung03研究[12]进一步证实T-DXd用于既往经治HER2过表达晚期NSCLC疗效优异，5.4 mg/kg剂量下经确认的ORR为44.4%，mPFS为8.2个月，mOS为17.1个月，且安全性可控，与T-DXd既往已知特征一致。总体而言，T-DXd凭借其结构优势及令人鼓舞的疗效数据和可控的安全性，为HER2变异晚期NSCLC患者带来了崭新希望，开启了HER2变异患者的靶向治疗新时代。

纵横瞭望，其他HER2 ADC药物机制特点解析

除T-DXd外，其他HER2 ADC药物也旨在通过结构优化进一步提高药物治疗的有效性和安全性。SHR-A1811是一款在T-DXd结构基础上改造的HER2 ADC药物，由人源化HER2单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子（GGFG）以及拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265）组成。SHR-A1811的有效载荷在与连接子临近处引入了一个手性环丙基，得到毒素SHR9265，以期增强化学稳定性，进而防止毒素非受控释放，并减少与早期释放相关的副作用[13]。SHR-A1811采用半胱氨酸定点偶联技术，在DAR值设计上平衡考虑了疗效与可能的毒性，其DAR值约为6，均一性尚未可知。然而，从目前已公布的在HER2突变NSCLC中的临床研究数据来看，SHR-A1811整体安全性在数值上并未优于T-DXd[8,14]，所有患者≥3级TRAE发生率达46%，4.8 mg/kg剂量下≥3级TRAE发生率为41.9%（T-DXd 5.4 mg/kg，39.6%），尤其是血液学毒性无论是任意等级还是≥3级TRAE发生率均较高。其疗效数据在数值上同样未优于T-DXd[8,14]，整体ORR为38.1%，中位PFS为9.5个月；4.8 mg/kg剂量下ORR为41.9%，中位PFS为8.4个月。此外，值得关注的是，SHR-A1811 I/II期研究的随访时间仍较短，仅为11.1个月，其长期治疗效果和长期用药安全尚需接受更长随访时间的验证。

另一款HER2 ADC RC48目前虽尚无相关NSCLC领域的研究数据报道，但其在NSCLC中的临床研究已在积极招募中。RC48由一种新型人源化HER2抗体Disitamab、可裂解二肽连接子（mc-VC-PABC）以及微管蛋白抑制剂MMAE组成[2,15]。RC48采用半胱氨酸随机偶联技术，平均DAR为4，但由于偶联位点随机分布，DAR不均一。其抗体部分通过基因工程技术优化了与HER2抗原的亲和力，较曲妥珠单抗略有提升，但ADCC效应降低。RC48的药物结构似乎仍有优化空间，但其在HER2变异NSCLC中的治疗效果如何，尚需更多临床研究数据支持。

专家点评

作为晚期NSCLC的关键致癌驱动因子之一，针对HER2靶点的治疗伴随着ADC的加速研发迎来了崭新希望。早期ADC因鼠源抗体高免疫原性、连接子不稳定及低效载荷等问题折戟沉沙。而随着技术迭代，新一代HER2 ADC的代表性药物T-DXd凭借其七大优势特性引领HER2变异晚期NSCLC患者的精准治疗实现了质的飞跃。

T-DXd搭载强效拓扑异构酶I抑制剂DXd，较SN-38具有更强的抗肿瘤作用；采用半胱氨酸定点偶联技术，实现高达8的DAR值，且均一性好；拥有稳定的GGFG四肽可裂解连接子，提高用药安全性；并可通过强效旁观者效应扩大杀伤肿瘤细胞范围等等。同时，T-DXd的这些优势特性在其DESTINY-Lung系列临床研究中均得到有效证实。也正是基于这些优异的临床试验结果，T-DXd成为全球以及中国首款获批用于HER2突变晚期NSCLC的ADC药物，且FDA也已加速批准T-DXd用于治疗经治HER2过表达（IHC 3+）晚期实体瘤（含NSCLC）的适应症，彰显了其在HER2变异晚期NSCLC中的广泛应用价值。

T-DXd的成功印证了结构设计在ADC研发中的核心地位，而后续突破同样需依赖药物结构的持续创新。在未来，针对HER2 ADC抗体设计的双特异性甚至多特异性抗体研发或有望成为热点；而连接子也有可能进一步优化为“智能开关”，促使ADC仅在靶细胞内释放载药，进一步降低系统毒性；而对于载药部分则可超越传统细胞毒范式，通过探索新型载药，以实现精准干预致癌信号通路或重塑免疫微环境。此外，在临床适应症扩展方面，应进一步探索HER2 ADC在不同HER2变异类型中以及不同瘤种中的应用效果。同时，也应进一步探索联合方案的应用前景，以释放ADC的最大应用潜能。相信未来随着更多技术的突破以及更多高质量研究的探索，HER2 ADC有望为HER2变异肿瘤患者带来更加个性化、更加高效和安全的治疗选择。

参考文献：

1. Zhao Jing, Xia Yang, Targeting HER2 Alterations in Non-Small-Cell Lung Cancer: A Comprehensive Review.[J] .JCO Precis Oncol, 2020, 4: 411-425.

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3. Metrangolo Virginia, Engelholm Lars H, Antibody-Drug Conjugates: The Dynamic Evolution from Conventional to Next-Generation Constructs.[J] .Cancers (Basel), 2024 Jan 20;16(2):447.

4. Nakada Takashi, Sugihara Kiyoshi, Jikoh Takahiro, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy.[J] .Chem Pharm Bull (Tokyo), 2019, 67: 173-185.

5. Ogitani Yusuke, Hagihara Katsunobu, Oitate Masataka, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity.[J] .Cancer Sci, 2016, 107: 1039-46.

6. Ogitani Yusuke, Aida Tetsuo, Hagihara Katsunobu, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1.[J] .Clin Cancer Res, 2016, 22: 5097-5108.

7. Nagai Yoko, Oitate Masataka, Shiozawa Hideyuki, et al. Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys.[J] .Xenobiotica, 2019, 49: 1086-1096.

8. Pasi A. Jänne, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO Abs 8543.

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12. James CH Yang, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-Averexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1. 2024WCLC Abs OA16.05.

13. Yao Herui, Yan Min, Tong Zhongsheng, et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial.[J] .J Clin Oncol, 2024, 42: 3453-3465.

14. Li Ziming, Song Zhengbo, Hong Wei, et al. SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study.[J] .Signal Transduct Target Ther, 2024, 9: 182.

15. Li L, Xu M-Z, Wang L, et al. Conjugating MMAE to a novel anti-HER2 antibody for selective targeted delivery.[J] .Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2020, 24: 12929-12937.

编辑：Shirley

审校：Shirley

排版：Yian

执行：Aurora

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