FSHW | 纳豆激酶作为功能性食品成分：在年龄相关疾病中的治疗应用和机制

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Abstract

食用纳豆（一种由枯草芽孢杆菌发酵大豆制成的传统东亚食品）长期以来一直与健康衰老和人类更长的寿命相关联。作为纳豆的关键溶栓成分，丝氨酸蛋白酶纳豆激酶（NK）已被开发成一种广泛使用的膳食补充剂。NK已显示出出色的抗血栓、溶栓和抗炎活性，有可能延缓衰老并对衰老相关疾病提供治疗效果。在这篇综述中，我们批判性地概述了过去20年中支持NK在预防和治疗衰老相关疾病（包括心血管疾病、阿尔兹海默病、其他异常和癌症）中有益作用的实验和临床证据。我们关注潜在的分子机制以及应用方法的最新进展，旨在进一步开发NK以促进现代社会更健康的衰老。同时也讨论了该领域的挑战和未解决的问题。

Introduction

衰老是一个按时间顺序发生的生物学过程，其特征是细胞损伤的积累以及生理和认知功能的下降，这会导致各种人类疾病，特别是心血管疾病（CVD）和神经退行性疾病。由于近几十年来预期寿命的延长，与衰老相关疾病带来的日益沉重的全球社会经济负担，需要有效的预防和治疗方法。目前的研究已经揭示了细胞内信号通路和过程中的关键促成变化，例如氧化应激、炎症和蛋白质稳态。这些通路有可能成为调节衰老过程的治疗靶点。

纳豆是日本有2000多年食用历史的传统食品，被认为是日本人长寿健康生活的重要饮食因素。作为纳豆的关键溶栓成分，丝氨酸蛋白酶纳豆激酶（NK）被认为对纳豆在心血管系统方面的许多益处负责，包括血栓形成、高血压、动脉粥样硬化、急性缺血性中风和高脂血症。此外，NK对阿尔兹海默病（AD）、其他异常情况和癌症也有缓解作用。大量证据表明，NK主要通过其蛋白酶活性对这些与衰老相关的疾病起到保护作用。

在这篇综述中，我们提供了NK在预防和治疗主要衰老相关疾病中的最新信息和知识，重点介绍了潜在的分子途径和机制。

NK的产生和分子性质

纳豆激酶（NK）传统上由纳豆枯草芽孢杆菌产生，也可由其他传统发酵食品中类似的产纤溶酶菌株产生。发酵是纳豆激酶工业生产的主要过程，包括液态发酵和固态发酵。在液态发酵生产纳豆激酶时，蛋白胨和豆粕通常用作氮源，各种单糖和可溶性淀粉用作碳源；而在固态发酵中，大豆、鹰嘴豆和麦麸通常被使用。目前的做法已经优化了发酵参数，以最大限度地提高纳豆激酶的产量、生物活性和储存稳定性。发酵后，提取纳豆激酶，然后进行纯化。传统技术包括有机溶剂分级分离、盐析、蛋白质色谱和透析等。然而，这些方法通常操作复杂且酶活性回收率低，使得这些技术效率较低且难度较高。目前，一些新型的纳豆激酶提取和纯化工艺，如AOT/异辛烷反胶束和三相分离，有望取代传统方法。也提出了多种策略来筛选和培育效率更高的菌株。自从纳豆激酶编码基因aprN被克隆和表征以来，对该基因进行分子修饰为提高纳豆激酶的产量和活性提供了替代方法。优化可以集中在该基因的启动子、5'-非翻译区和编码序列上（表1）。

表1 纳豆激酶编码基因aprN的分子修饰

aprN基因编码NK前体，它包括一个29个残基的信号肽、一个77个残基的前肽和一个枯草杆菌蛋白酶结构域。信号肽引导蛋白质通过细胞膜分泌，而具有关键残基（Tyr10、Gly13、Gly34和Gly35）的前肽在折叠过程中起分子内伴侣的作用，并在折叠后通过自蛋白水解被去除，从而产生275个残基的成熟且有功能的NK，如图1A所示。NK属于枯草杆菌蛋白酶丝氨酸蛋白酶家族，对纤维蛋白等底物具有特定亲和力。NK的催化中心包含催化三联体（Asp32、His64、Ser221）和氧阴离子洞（Asn155），而S3位点（Gly100、Ser101和Leu126）对蛋白酶活性和底物特异性很重要，如图1B所示。一项生化和分子分析表明，三个残基（Thr130、Asp140和Tyr217）对NK的底物特异性至关重要。由催化三联体内部或周围的四个残基（Ser33、Asp60、Ser62和Thr220）形成的氢键起到稳定水解反应过渡态的作用。由于活性中心整体带负电，所以NK对带正电的底物具有更高的特异性。

NK在预防和治疗心血管疾病中的作用

心血管疾病（CVD）是全球范围内发病率和死亡率的主要原因。衰老会导致心血管结构和功能的逐步恶化，表现为心脏和血管重塑以及心脏储备功能减弱。来自实验和临床研究的越来越多的证据表明，纳豆激酶通过多种机制对心血管疾病起到保护作用（表2）。

表2 纳豆激酶靶向CVD的作用

血栓症

血栓形成是心肌梗死、心力衰竭、缺血性中风、肺栓塞、静脉血栓栓塞和其他心血管疾病的常见诱因。NK对多种血栓栓塞性疾病显示出很强的纤溶/抗血栓活性。

据报道，在狗的实验中，口服4粒纳豆激酶胶囊（每粒2000 FU）可在5 h内溶解化学物质诱导的腿部主要静脉血栓。在大鼠的颈总动脉中，纳豆激酶显示出比纤溶酶或弹性蛋白酶更强的溶栓活性，并使动脉血流量恢复了62%，这比纤溶酶或弹性蛋白酶的作用要强得多。纳豆激酶对卡拉胶诱导的大鼠尾部血栓也表现出显著的预防性抗血栓形成作用。在大鼠的实验性肺血栓模型中，口服纳豆激酶导致血栓计数减少和血浆优球蛋白溶解时间（ELT）缩短，ELT代表纤维蛋白溶解系统的活性。在三氯化铁诱导的动脉闭塞模型中，纳豆激酶通过抑制血小板聚集和血栓形成来改善血流，其有效性与阿司匹林（100 μmol/L）相当。

在人类中，目前的数据有力地支持了纳豆激酶作为一种有前景的纤溶/抗血栓制剂的作用。在健康的年轻男性中，口服单剂量2000 FU的纳豆激酶足以裂解交联的纤维蛋白并抑制凝血，同时降低因子VIII活性并增加抗凝血酶浓度。在这项研究中，纳豆激酶的作用持续超过8 h，这比组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）在人体血液中4～20 min的半衰期长得多。一项早期针对健康男性和女性志愿者的人体研究表明，口服3.6 g纳豆激酶可增强血浆中的纤溶活性，并与组织型纤溶酶原激活剂的生成增加相关。此外，纳豆激酶可显著预防高危人群的深静脉血栓形成和水肿。衰老会导致血小板过度活跃，这可能发展成血栓形成高风险的血栓前状态。在最近的一项临床试验中，8周的纳豆激酶膳食补充（2000 FU/d）通过改善高胆固醇血症个体的血栓前状态显示出有益效果。

纳豆激酶在抗血栓形成中的作用机制已被越来越多地揭示出来（图2）。已知纳豆激酶裂解交联的纤维蛋白，直接降解纤维蛋白以溶解血栓。已证实纳豆激酶能有效降解纤维蛋白原的所有三条链。此外，纳豆激酶有效地增加人体细胞中组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的释放，同时裂解并使t-PA的抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）失活，从而导致内源性纤溶酶——纤溶酶的形成增加。PAI-1是与衰老及衰老相关病理相关的细胞衰老的关键标志物和介质。纳豆激酶还通过减少血栓素的形成来抑制血小板聚集。凝血系统的过度激活会导致血栓形成。纤维蛋白原、凝血酶、因子VII和因子VIII是重要的凝血因子，会导致心血管疾病。一项人体研究表明，纳豆激酶降低了纤维蛋白原、因子VII和因子VIII的血浆水平，从而抑制凝血系统。最近，研究表明凝血酶是纳豆激酶的一种新型水解底物，扩展了其全面的抗血栓形成机制。纳豆激酶的这种抗凝血效力已被证明与肝素和华法林相当。

高血压

高血压与衰老过程的病理生理学密切相关。纳豆激酶已被证明可通过降低血压对心血管疾病产生有益影响。一项实验室研究表明，给予纳豆激酶可有效降低自发性高血压大鼠的血压。有趣的是，纳豆激酶的片段似乎能达到与纳豆激酶相当的降压效果。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，每日口服2000 FU纳豆激酶，持续8周，可降低前期高血压或1级高血压患者的收缩压和舒张压，支持纳豆激酶在高血压的预防和治疗中的作用。在高血压进展患者中，纳豆激酶（2000 FU/d）治疗8周仍能使男性和女性的收缩压和舒张压显著降低，但在男性中的效果更显著。

在高血压情况下纳豆激酶降低血压的机制极具争议。研究发现纳豆激酶在肾素-血管紧张素系统中对血管紧张素I转换酶（ACE）有抑制作用，该系统参与降低血压。然而，另一项研究表明，接受8周纳豆激酶（2000 FU/d）治疗的轻度高血压患者的ACE水平没有改变，但肾素活性降低。也有相反的报告显示，纳豆激酶在高血压患者中的作用与肾素活性无关。其他研究表明，纳豆激酶及其片段通过独立于肾素和ACE的机制降低血压，完整的纳豆激酶裂解纤维蛋白原，而其片段可防止血浆血管紧张素II水平升高以降低高血压。最近的一项研究证实了纳豆激酶对ACE的抑制作用，最大抑制率为87.45%，并且通过分子对接预测了纳豆激酶与ACE之间的直接结合。因此，关于纳豆激酶及其片段预防高血压的具体机制的争议尚未解决。

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种与衰老相关、由脂质驱动的大动脉炎症性疾病。最近的一项临床试验表明，以10800 FU/d的剂量使用纳豆激酶可有效控制动脉粥样硬化的进展和高脂血症，且无不良影响。在另一项临床研究中，纳豆激酶（每天6000 FU）治疗26周显著降低了动脉粥样硬化患者的颈总动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块大小。值得注意的是，纳豆激酶组的降低幅度比用辛伐他汀（一种常用的治疗动脉粥样硬化的药物）治疗的组更显著，这表明纳豆激酶可能具有更高的疗效。此外，在高胆固醇饮食喂养的兔子中，纳豆激酶与韩国红参联合使用比单独使用红参更显著地减少了主动脉斑块面积。最近，一项有1062名参与者的临床试验表明，以10800 FU/d的剂量使用纳豆激酶12个月可有效控制动脉粥样硬化的进展，且无不良影响，而较低剂量3600 FU/d则无效。此外，另一项针对健康患者的临床试验表明，以2000 FU/d的剂量使用纳豆激酶3年没有抗动脉粥样血栓形成的预防作用。综上所述，这些研究表明纳豆激酶是一种理想的动脉粥样硬化治疗候选药物，足够的剂量为每天10800 FU，持续12个月。

低密度脂蛋白（LDL）的积累和氧化是动脉粥样硬化的主要起始事件之一。对氧磷酶-1是一种存在于高密度脂蛋白（HDL）上的酯酶，它能抑制低密度脂蛋白的氧化。纳豆激酶显著上调大鼠血清中对氧磷酶-1的水平，这至少在一定程度上解释了纳豆激酶如何抑制低密度脂蛋白的氧化。高水平的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TGs）通常被认为与动脉粥样硬化有关。有趣的是，在高血脂症患者中，纳豆激酶与红曲米联合使用（但单独使用纳豆激酶则没有）在控制血液总胆固醇和甘油三酯方面显示出强大的效果。类似地，在另一项人体研究中，观察到纳豆激酶在治疗8周后降低了血清中的胆固醇和低密度脂蛋白，但纳豆激酶组和安慰剂组之间的差异没有统计学意义。与上述结果不同的是，最近一项针对高血脂症参与者的临床研究表明，纳豆激酶（10800 FU/d）给药12个月对血脂状况产生了显著且有利的影响。值得注意的是，在运动量较大的参与者中，纳豆激酶的抗动脉粥样硬化和降血脂效果比运动量较小的参与者更好。此外，吸烟和饮酒的参与者的高血脂和动脉粥样硬化状况通常更差。这些结果表明，纳豆激酶降低血脂的有益作用可能不会直接改善动脉粥样硬化，纳豆激酶应与低胆固醇饮食或其他抗高血脂药物联合使用，以更好地造福高血脂症患者。此外，健康的生活方式也非常重要。

纳豆激酶改善动脉粥样硬化和降低血脂的潜在机制存在争议。一些研究人员认为，纳豆激酶因其对脂质代谢相关酶的蛋白酶活性而抑制动脉粥样硬化并调节血脂。另一些人则认为，纳豆激酶的抗动脉粥样硬化活性是通过溶栓、抗凝、抗炎和抗氧化等多种作用的协同来实现的。此外，上调对氧磷酶-1的表达以抑制低密度脂蛋白氧化，以及控制血清总胆固醇和甘油三酯水平可能参与了纳豆激酶的抗动脉粥样硬化能力。

缺血性中风

衰老是中风的一个重要风险因素，它不仅使患者更容易患病，还会削弱自我修复能力。在大脑中动脉闭塞诱导的动物中风模型中，口服纳豆激酶7 d可显著减少脑梗死面积。在该模型中，纳豆激酶还降低了纤维蛋白原浓度并延长了部分凝血活酶时间（APTT），这表明纳豆激酶的纤溶和抗凝活性可能参与了对缺血性中风的神经保护作用。相应地，一项针对被诊断为缺血性中风亚急性期患者的临床试验报告称，每天口服四粒纳豆激酶胶囊（每粒300 FU），持续60 d，对缺血性中风后的治疗和康复显示出支持作用，中风相关症状有统计学意义上的显著改善，这鼓励进一步开展广泛的临床试验，以充分探索纳豆激酶作为缺血性中风中组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）替代品的前景。从机制上讲，纳豆激酶通过提高环磷酸腺苷（cAMP）水平来抑制血小板、激活JAK1/STAT1通路以抑制细胞凋亡、提高一氧化氮水平以松弛血管平滑肌以及增加纤溶活性以保护内皮细胞，从而保护大脑免受缺血损伤。

阿尔兹海默病

阿尔兹海默病（AD）是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病之一，会导致记忆功能、认知和智力障碍以及其他行为和神经精神障碍的进行性下降。

在氯化铝诱导的大鼠AD模型中，口服纳豆激酶对AD病理生理学的特定因素调节显示出积极作用。针对Aβ途径的治疗性化合物已被证明可在临床前阶段减缓AD的进展。尽管针对Aβ的疗法在临床上失败了，但Aβ循环的生化改变仍然是AD的核心生物学标志，并且仍然是AD疗法开发的有希望的目标。据报道，纳豆激酶可降解不同类型的淀粉样纤维，表明其降解Aβ的能力参与了纳豆激酶的抗AD作用。此外，最近的一项研究支持纳豆激酶和聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹的纳豆激酶能够完全消化坚硬的淀粉样斑块。重要的是，这种对神经元具有更好亲和力的纳豆激酶聚合物纳米颗粒提高了纳豆激酶的抗AD功效。除了降解Aβ的能力外，还提出纳豆激酶的神经保护作用是由于其蛋白水解、抗炎和抗凋亡作用，其中纳豆激酶降低了胆碱酯酶活性、转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素-6（IL-6）和p53水平。考虑到Aβ途径在AD中的争议性作用，纳豆激酶的抗炎和抗凋亡作用可作为其抗AD功效的替代机制。目前，纳豆激酶的抗AD作用仍然缺乏足够的临床试验，需要在人体中进一步确认。

炎症

衰老会导致全身性炎症的慢性增加，这被称为“炎性衰老”，并被认为会促成糖尿病、动脉粥样硬化、血栓形成和AD等与年龄相关疾病的发病机制。针对炎性衰老已成为治疗年龄依赖性疾病的一种潜在策略。纳豆激酶通过多种途径在许多炎症性疾病中显示出有益效果（图3）。最近的一项研究提出，纳豆激酶抑制脂多糖（LPS）诱导的TLR4途径和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2（NOX2）激活，从而抑制促炎介质的释放和活性氧（ROS）的产生。TLR4是炎症反应期间的关键信号受体，在该研究中被确定为纳豆激酶的一个新靶点。在慢性炎症性疾病模型中，长期补充纳豆激酶可改善葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的慢性结肠炎，抑制结肠损伤并防止结肠组织中的细胞凋亡。与对抗急性炎症的机制不同，纳豆激酶通过降低吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO-1）的表达来缓解慢性结肠炎，IDO-1是炎症性肠病的一个重要促成因素。此外，据报道，纳豆激酶通过核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）途径将促炎性小胶质细胞转变为抗炎表型，从而减轻视网膜病变小鼠模型中的神经炎症。与此一致，另一项研究也发现纳豆激酶通过激活Nrf2减轻双酚A或伽马射线诱导的神经炎症。值得注意的是，适当的血红素加氧酶-1水平的紊乱与年龄依赖性疾病的发病机制有关。鉴于炎症与衰老之间的相互作用，纳豆激酶的多种抗炎作用可能部分解释了其对与衰老相关疾病的益处。

图3 NK靶向炎性疾病的多种途径

癌症和癌症相关血栓

纳豆激酶也可能作为抗癌化合物发挥有益作用。在肝细胞癌（HCC）小鼠模型中，纳豆激酶被证明能够抑制肿瘤生长和细胞增殖，从而提高了肝细胞癌小鼠的存活率。此外，纳豆激酶对小鼠乳腺癌表现出显著的抑制作用，其特征是抑制乳腺癌生长并降低致癌转录因子FOXM1的表达。

血栓并发症是癌症患者（如结肠癌患者）死亡的主要原因。癌症相关血栓（CAT）会阻止药物到达病变组织，并阻止免疫细胞检测和攻击肿瘤。因此，治疗CAT是癌症治疗的一个重要方面。鉴于纳豆激酶强大的纤溶活性，有几项研究将纳豆激酶与抗肿瘤药物结合使用。他们证明，纳豆激酶与常见抗癌药物阿霉素（DOX）联合治疗可产生更大的抗肿瘤效果。此外，在结肠癌中，一种含有纳豆激酶和阿霉素的纳米聚合物结合物比单独使用阿霉素具有更高的抗癌效率。因此，纳豆激酶与抗肿瘤药物联合使用可能是一种有前景的策略，可在癌症治疗中清除CAT并增加抗肿瘤活性。

其他与衰老有关的疾病

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种常见疾病，在65岁以上人群中更为常见。最近的一项研究发现，纳豆激酶通过纤维蛋白降解有效缩小慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的鼻息肉。纳豆激酶还分别降低了慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者和哮喘患者的鼻涕及痰液的黏稠度。

糖尿病被认为代表一种促衰老状态，糖尿病患者患上其他与衰老相关疾病的风险更高。临床和临床前研究表明，口服含有纳豆激酶的混合物可改善葡萄糖代谢和胰岛素抵抗。由于这些研究中使用的所有组合都含有其他活性成分，因此纳豆激酶的抗糖尿病作用及其潜在机制需要进一步阐明。糖尿病会改变凝血、纤溶和血小板功能，从而导致糖尿病患者心血管风险增加。纳豆激酶与降血糖药物联合使用可能是管理糖尿病和预防糖尿病相关心血管疾病的潜在策略。

衰老是慢性疾病（如视网膜病变）的最大风险因素。最近的一项研究表明，纳豆激酶通过调节核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）来预防视网膜新生血管形成，这为视网膜新生血管形成提供了一种有前景的替代治疗策略。此外，纳豆激酶基于其纤溶活性通过诱导药物性玻璃体溶解来预防增生性视网膜病变。

衰老也是导致新冠肺炎（COVID-19）预后不良的关键因素。最近的一项研究发现，纳豆激酶可降解对于病毒进入至关重要的刺突蛋白（S蛋白），这表明纳豆激酶通过降解S蛋白对抑制新冠病毒（SARS-CoV-2）具有潜力。

NK的毒理学评估、药物相互作用和生物利用度

大量研究揭示了纳豆激酶使用的总体安全性。在急性毒性评估中，纳豆激酶没有显示出死亡或毒理效应的迹象，在小鼠中纳豆激酶的最大每日耐受剂量（口服）高达480000 FU/kg，在小鼠中最大静脉注射剂量为80 kIU/kg，且出血风险比组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）低。在28 d和90 d的亚慢性毒性评估中，在接受纳豆激酶治疗的大鼠中没有观察到异常和毒性迹象。在遗传毒性研究中，纳豆激酶没有显示出引起突变或染色体畸变的迹象。在健康的人类志愿者或患有血管疾病、动脉粥样硬化、高胆固醇血症或缺血性中风的患者中，口服纳豆激酶耐受性良好，没有任何不良反应。然而，有人推测，每日过量摄入纳豆激酶可能会导致腹腔内出血，正如一名92岁有基础疾病病史的女性患者的病例报告所示。最近的一份报告也表明纳豆激酶与过敏反应可能存在潜在联系，这表明纳豆激酶引起过敏的可能性不应被忽视。衰老也是促进新冠肺炎（COVID-19）预后不良的关键因素。最近的一项研究发现，纳豆激酶可降解对于病毒进入至关重要的刺突蛋白（S蛋白），这表明纳豆激酶通过降解S蛋白对抑制新冠病毒（SARS-CoV-2）具有潜力。

在纳豆激酶的临床使用中也应考虑药物相互作用。研究表明，肝素可通过6-O-磺基和N-磺基与纳豆激酶相互作用，显著增强纳豆激酶的纤溶活性。地塞米松是一种抗炎药物，可增强纳豆激酶的疗效并降低其出血风险。在动脉粥样硬化患者中，维生素K2增强纳豆激酶对血脂的作用，阿司匹林对血脂状况产生协同效应并抑制动脉粥样硬化的进展。相反，当一名患者使用阿司匹林进行二次中风预防时，服用纳豆激酶后会诱发多发性脑微出血。研究表明，不饱和脂肪酸对纳豆激酶介导的纤溶有活性作用，而饱和脂肪酸则对其有抑制作用。虽然目前的病例报告仍然有限，但当纳豆激酶与其他药物（如阿司匹林）联合使用时，应严格监测，尤其是在治疗有基础疾病或凝血功能障碍的患者时。

2013年的一项药代动力学研究首次提供了证据，表明可以在人类血液中直接测量纳豆激酶或其代谢物。健康志愿者被要求口服一粒含有2000 FU纳豆激酶的胶囊，纳豆激酶的血清峰值水平出现在服药后约（13.3±2.5）h。相应地，一项临床研究证实，在摄入纳豆激酶后2～8 h之间，纤溶和抗凝活性显著增加。据报道，纳豆激酶从肠道被吸收进入循环系统。在这项研究中，通过纳豆激酶抗体在大鼠十二指肠内给药后3和5 h可检测到纳豆激酶。此外，抗纳豆激酶抗体和抗纤维蛋白原抗体在血浆中都识别出相同的片段，这表明纳豆激酶与纤维蛋白原降解产物结合，也支持纳豆激酶进入血液循环后的纤溶活性。作为一种蛋白质，纳豆激酶应该在胃和胃肠道中被消化成肽，因此其代谢物或肽可能是在体循环中发挥功效的原因。一致地，仅通过饮食给予的纳豆激酶肽片段在自发性高血压大鼠中仍具有降低血压的生物活性。因此，需要进行更广泛的研究来确定完整的纳豆激酶或其生物活性肽是否确实发挥作用。

Conclusion and Perspectives

在这篇综述中，我们聚焦于纳豆激酶，它主要通过其蛋白酶活性在减轻与衰老相关的疾病（如心血管疾病、阿尔茨海默病、糖尿病、炎性衰老和癌症）方面显示出有前景的效果。

有几个重要问题需要进一步解决。首先，纳豆激酶在人体中的临床研究相对有限。在纳豆激酶成为治疗与衰老相关疾病的主要疗法之前，需要进行多中心、大规模、双盲、随机和安慰剂对照试验，以进一步阐明纳豆激酶对衰老和主要与衰老相关疾病的影响。还应考虑不同遗传、饮食和生活方式因素对纳豆激酶疗效的影响。其次，纳豆激酶改善与衰老相关疾病的独特机制尚未完全阐明。因此，除了已知的底物（如纤维蛋白（原）、凝血酶和TLR4）之外，还需要进一步研究以确定纳豆激酶的详细机制和分子靶点。第三，关于纳豆激酶的口服生物利用度以及纳豆激酶如何被吸收到血液中仍存在争议。解决纳豆激酶如何在体内保持其活性也很重要。最后，人们对纳豆激酶在人体中的潜在药物相互作用和使用禁忌了解甚少。考虑纳豆激酶与用于治疗与衰老相关疾病的其他药物的潜在可能相互作用至关重要。更好地理解并解决上述所有问题将极大地促进纳豆激酶在衰老和与衰老相关疾病的预防和治疗方面的发展。

Nattokinase as a functional food ingredient: therapeutic applications and mechanisms in age-related diseases

Hao Wua, Qian Zhanga, Hao Suob, Feng Xuc, Wanxu Huanga,d,e,*, Dan Ohtan Wanga,f,g,*

a Wuya College of Innovation, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

b College of Optoelectronic Engineering, and Institute for Innovative Development of Food Industry, Shenzhen University, Shenzhen 518060, China

c College of Life Sciences and Biopharmaceutical, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

d The Fifth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510700, China

e State Key Laboratory of New-tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process, Lianyungang 222001, China

f RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research, Kobe 650-0047, Japan

g Graduate School of Biostudies, Kyoto University, Kyoto 606-8501, Japan

*Corresponding author.

Abstract

Consumption of natto, a traditional eastern Asian food made of fermented soybeans by Bacillus subtilis, has long been linked to healthy aging and longer human lifespan. As the key thrombolytic ingredient of natto, the serine protease nattokinase (NK) has been developed into a widely-used dietary supplement. NK has shown excellent anti-thrombus, thrombolytic, and anti-inflammation activities that potentially delay aging and provide therapeutic effects on aging-related diseases. In this review, we critically overview the experimental and clinical evidence in the past 20 years that support the beneficial function of NK in the prevention and treatment of aging-related diseases, including cardiovascular diseases, Alzheimer’s disease, other abnormalities and cancer. We focus on the underlying molecular mechanisms and recent advances in application methods that are aimed at further development of NK for healthier aging of modern society. The challenges and unsolved issues in this area are also discussed.

Reference:

WU H, ZHANG Q, SUO H, et al. Nattokinase as a functional food ingredient: therapeutic applications and mechanisms in age-related diseases[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(5): 2401-2409. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250198.

翻译：王立磊（实习）

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片来源：图虫创意

为深入探讨未来食品在大食物观框架下的创新发展机遇与挑战，促进产学研用各界的交流合作，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、国家市场监督管理总局技术创新中心（动物替代蛋白）及中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志主办，西华大学食品与生物工程学院、四川旅游学院烹饪与食品科学工程学院、西南民族大学药学与食品学院、四川轻化工大学生物工程学院、成都大学食品与生物工程学院、成都医学院检验医学院、四川省农业科学院农产品加工研究所、中国农业科学院都市农业研究所、四川大学农产品加工研究院、西昌学院农业科学学院、宿州学院生物与食品工程学院、大连民族大学生命科学学院、北京联合大学保健食品功能检测中心共同主办的“第二届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会”即将于2025年5月24-25日在中国 四川 成都召开。

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