Cell子刊：陈玲玲团队发现降circRNA的核酸内切酶，为改进RNA疫苗和疗法开辟新方向

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

环状 RNA（circRNA，也叫做环形 RNA），通常由外显子反向剪接而来，在细胞中广泛存在。近期的研究表明，circRNA 的生成受顺式元件和反式因子的调控，并且还与线性 RNA 的形成存在竞争。尽管总体表达水平较低，但其中一部分相对高丰度的 circRNA 能够以独特的作用模式参与基因表达调控，为 circRNA 的生物学功能提供了新见解。

circRNA 的反向剪接效率低下，导致其通常表达水平较低。但细胞中一部分 circRNA 的表达水平可能高于其对应的线性 RNA，这可能是由于 circRNA 的共价闭合特性使其能够抵抗核酸外切酶的降解。因此，一些 circRNA 在分裂速度较慢的细胞（例如神经元）中能够积累到较高水平。

鉴于 RNA 的最终表达水平是其生成与降解之间的平衡，因此，细胞中必然存在监测 circRNA 水平以促使其降解的机制，从而防止其异常积累。

2025 年 2 月 17 日， 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲团队复旦大学生物医学研究院杨力团队合作，在 Cell 子刊Molecular Cell上发表了题为：Degradation of circular RNA by the ribonuclease DIS3 的研究论文。

该研究发现了一种在正常条件下对 circRNA 进行降解的 核酸内切酶——DIS3，并解析了其作用机制，这一发现为体外合成稳定性可控的 circRNA 奠定了基础。

由真核生物的外显子反向剪接产生的 circRNA 的特征使其能够抵抗线性 RNA 降解机制的降解。 到目 前为止，我们对于 circRNA 降解的理解仍然有限。

2019 年 5 月，陈玲玲团队在Cell期刊发表论文【2】，该研究发现，病毒感染后，circRNA 会被活化的内切核酸酶 RNase L 全局降解。与此一致的是，在病理生理条件下，包括患有自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）的患者以及患有慢性炎症性皮肤病的患者中，circRNA 的表达水平降低。

此外，还有研究显示，在正常条件下，也有一小部分 circRNA 会被降解。

尽管已有上述这些研究，但在正常条件下将 circRNA 维持在适当水平的更普遍的降解途径，目前仍不清楚。

在这项新研究中，研究团队通过对 不同的核酸内切酶及辅因子进行敲低筛选，发 现核酸内切酶DIS3是 circRNA 降解的负责者。DIS3 的敲低会导致细胞中大部分（>60%）的 circRNA 表达上调，且对其同源线性 RNA 影响甚微。

研究团队进一步发现，这种由 DIS3 介导的 circRNA 降解在人和小鼠中保守的，其对 circRNA 的降解发生在细胞质中，依赖于 DIS3 的内切核酸酶活性，但与其 RNA 外切体复合物无关。

序列富集分析表明，DIS3 倾向于降解含有U 富集基序（U-rich motifs） 的 circRNA。相应地，带有或不带有 U 富集基序的合成 circRNA 分别表现出稳定性的降低或提高。

该研究的核心发现：

• DIS3 通过其内切核酸酶活性降解内源性 circRNA；

• DIS3 介导的 circRNA 降解不依赖于其外切体复合物活性；

• DIS3 优先降解含 U 富集基序（U-rich motifs）的 circRNA；

• 通过调整 U 富集基序，可设计出的具有不同周转率的 circRNA。

这些发现揭示了正常细胞状态下 DIS3 介导的全转录组水平 circRNA 降解的新途径，发现了 DIS3 不依赖于外切体复合体的全新功能，也为体外合成稳定性可控的 circRNA 奠定重要理论基础，有利于拓展其生物医学应用（例如设计出更稳定、更长效的 circRNA 疫苗或者疗法）。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陶笑博士、中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生翟思楠、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心刘楚霄副研究员为该论文的共同第一作者，分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究员为论文主要通讯作者，复旦大学生物医学研究院杨力研究员为论文共同通讯作者。

论文链接：

1. https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00046-2

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30347-2