“糖尿病贴片”登NATURE子刊！靶向GLP-1，轻轻一贴，可维持35天血糖平稳

你有没有想过，未来治疗糖尿病可能会像贴一张小小的皮肤贴片一样简单？听起来是不是有点像科幻小说？但最新的科学研究告诉我们，这或许真的能成为现实！

图文无关

在现代医学中，基因疗法和细胞疗法正逐渐成为个体化医疗的重要方向。然而，如何精准控制药物的生产和释放一直是这一领域的难题。2025年2月14日，发表于《自然·生物医学工程》杂志上的一项研究引起了广泛关注：来自瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的科学家们开发了一种创新的“基因开关”系统，利用一种古老的药物——硝酸甘油贴片（这种药物自19世纪末以来就被用于治疗心脏病），来控制经过基因工程改造的细胞，让它们按需生产治疗性蛋白质[如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）]，为糖尿病等慢性疾病的治疗带来了新希望。

在糖尿病小鼠实验中，该策略表现出了惊人的效果——维持小鼠长达35天的健康血糖水平，同时让小鼠的胰岛素水平恢复正常，并且减轻了体重。更重要的是，这种疗法并没有引发硝酸甘油可能带来的心血管副作用。

靶向GLP-1，按下“开关键”

硝酸甘油贴片，这个听起来和糖尿病毫不相关的药物，如今却可能成为治疗糖尿病的关键。

硝酸甘油是一种已经使用了130多年的药物，主要用于治疗心脏病，它通过转化为一氧化氮（NO）发挥作用。一氧化氮是一种重要的信号分子，参与人体多种生理过程。科学家们巧妙地利用了这一特性，设计了一个完全由人类细胞成分构成的基因开关——hNORM（硝酸甘油响应性基因调控系统）。这个系统能够让植入人体的细胞在硝酸甘油的刺激下，按需生产治疗性蛋白质，例如用于糖尿病治疗的GLP-1（GLP-1能够刺激胰岛素的分泌，从而帮助控制血糖水平）。

“基因开关”的工作原理：hNORM系统的核心在于利用人体细胞中的自然成分，将硝酸甘油转化为一氧化氮，进而激活一系列信号通路，最终触发治疗性蛋白质的生产。具体来说，当硝酸甘油通过皮肤贴片进入人体后，细胞内的ALDH2酶将其转化为一氧化氮，一氧化氮再激活sGC酶，产生cGMP信号分子，最终通过一系列信号传导，激活目标基因的表达。这种设计不仅利用了人体自身的代谢途径，还避免了外源成分可能引发的免疫反应。

皮肤贴片“黑科技”，让糖尿病小鼠维持35天血糖平稳

研究人员首先在多种细胞系中验证了hNORM系统的有效性，发现它能够在不同组织来源的细胞中高效运行。随后，他们将经过改造的细胞封装后植入小鼠体内，并通过皮肤贴片给药。

结果显示，这种系统能够精准地控制GLP-1的生产，并在长达35天的时间内维持糖尿病小鼠的血糖水平稳定。更重要的是，这一过程没有引发心血管等副作用，证明了其安全性和有效性。

1. 小鼠模型选择

使用12周大的雄性db/db小鼠（BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb/J），这是一种常用于2型糖尿病研究的模型，表现出肥胖和高血糖等特征。

2. 细胞封装与植入

研究中使用了经过基因工程改造的人类细胞系（HEKhNORM3），这些细胞能够响应一氧化氮（NO）信号并分泌GLP-1。

这些细胞被封装在海藻酸盐-聚赖氨酸-海藻酸盐（alginate-PLL-alginate）微胶囊中，以防止免疫排斥并提供血管连接。

每只小鼠皮下植入了约5×10⁶个封装细胞。

3. NG贴片的应用

在细胞植入后24小时，将不同剂量的硝酸甘油（NG）贴片（130 µg/24小时）贴在植入部位的皮肤上。

NG贴片通过皮肤释放NG，NG在体内被转化为一氧化氮（NO），从而激活hNORM系统，触发GLP-1的表达。

4. 实验周期与监测

实验持续了35天，期间每两天更换一次NG贴片。

在整个实验过程中，定期（每3天）测量小鼠的血浆GLP-1水平和血糖水平。

同时监测小鼠的平均动脉血压（MAP）和心率，以评估NG贴片是否对心血管系统产生影响。

5. 实验结果评估

GLP-1水平：通过ELISA检测小鼠血浆中的GLP-1水平，验证hNORM系统是否能够有效分泌GLP-1。

血糖水平：定期测量小鼠的空腹血糖水平，评估GLP-1分泌对血糖控制的效果。

心血管参数：监测小鼠的平均动脉血压和心率，确保NG贴片的使用不会引起心血管副作用。

长期代谢指标：在实验结束时，通过测量小鼠的胰岛素水平、糖化血红蛋白（HbA1c）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），评估GLP-1分泌对糖尿病症状的长期改善效果。

葡萄糖耐受性和胰岛素耐受性测试：在实验结束时，对小鼠进行葡萄糖耐受性测试（GTT）和胰岛素耐受性测试（ITT），评估GLP-1分泌对糖代谢和胰岛素敏感性的改善。

6. 实验结果

GLP-1分泌：NG贴片能够有效诱导GLP-1的分泌，且分泌水平与NG剂量呈正相关。

血糖控制：经过35天的治疗，糖尿病小鼠的血糖水平显著下降，恢复到正常范围。

心血管安全性：在整个实验期间，小鼠的血压和心率未受到显著影响，表明NG贴片的使用是安全的。

代谢改善：小鼠的胰岛素水平、HbA1c和HOMA-IR显著改善，表明GLP-1分泌能够有效改善糖尿病症状。

耐受性测试：葡萄糖耐受性和胰岛素耐受性测试结果表明，经过hNORM系统治疗的小鼠在糖代谢和胰岛素敏感性方面表现出显著改善。

7. 结论

该研究表明，通过NG贴片控制的hNORM系统能够在糖尿病小鼠中实现GLP-1的按需分泌，有效恢复血糖稳态，同时避免了心血管副作用。

这种基于基因开关的系统为2型糖尿病的治疗提供了一种新的、非侵入性的方法，具有潜在的临床应用前景。

图1 hNORM系统调节的GLP-1分泌可有效降低2型糖尿病小鼠的血糖水平，而不影响血压和心率

未来展望

细胞疗法是近年来医学领域的一个热门方向，它通过改造人体细胞，让它们在体内成为“活的药物工厂”。然而，如何精确控制这些细胞产生药物的时间和剂量一直是个难题。而这种新的“贴片开关”提供了一个完美的解决方案。

研究人员表示，这种技术的潜力远远不止于糖尿病。理论上，它还可以用于治疗其他代谢性疾病、自身免疫性疾病，甚至是神经退行性疾病——任何需要动态调节的疾病都有可能从中受益。不过，从实验室到临床应用还有很长的路要走。开发一种细胞疗法并使其成熟上市不仅需要几十年的时间，还需要大量的人力和资源。

也许有一天，治疗糖尿病真的会变得像贴一张贴片一样简单。让我们一起期待这一天的到来吧！

参考文献

[1]Mahameed, M., Xue, S., Danuser, B. et al. Nitroglycerin-responsive gene switch for the on-demand production of therapeutic proteins. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01350-7

[2]https://scienceblog.com/simple-skin-patch-could-control-next-gen-cell-therapies-for-diabetes/

封面图：豆包

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