Cell Metab | 孕期母体的昼夜节律异常会引发后代代谢紊乱

撰文 | Qi

昼夜节律由体内的“生物钟”驱动，使得机体的生理活动与环境周期同步，视交叉上核 （SCN） 的中央时钟受光线调控，而外围时钟则由进食和运动等因素调控。已知固有的遗传变异与对外部环境的适应能力和疾病易感性有关，生命早期阶段所处的环境和营养等也对个体长期健康结果有显著影响，比如出生体重过低与糖尿病和肥胖症等非传染性疾病有关【1, 2】，那么怀孕期间母亲的昼夜节律是否会影响胎儿后续的发育和代谢呢？

近日，日本庆应义塾大学医学院的Hiroshi Itoh团队在Cell Metabolism杂志上发表了文章Maternal circadian rhythms during pregnancy dictate metabolic plasticity in offspring，他们证明怀孕期间母体的昼夜节律影响胎盘特征和胎儿节律，母体发生昼夜节律紊乱的后代中，饮食引起的肥胖与下丘脑瘦素抵抗和肝脏昼夜节律重编程等并行加剧，强调了怀孕母亲维持正常的昼夜节律对后代健康的重要性。

为了研究昼夜节律中断 （CRD-P） 对后代的影响，该团队将C57BL/6J怀孕小鼠置于12小时的光暗周期 （light-dark, LD） 或LD周期慢性相移 （CPS，类似于时差或轮班工作状态，扰动其昼夜节律） 条件下饲养，两组新生小鼠均在正常LD下饲养至4周龄，随后接受自由饮食 （ad libitum, AL） 或高脂饮食 （HFD） 或低脂饮食 （LFD） 。结果显示，CPS母亲后代体重低于正常LD母亲后代，且CPS后代在HFD后出现明显肥胖，白色脂肪组织 （WAT） 和肝脏重量也明显升高。此外，CPS后代存在高瘦素血症，瘦素由脂肪组织的生物钟调节，其失调会导致光照期食物摄取量增加和肥胖，而编码食欲肽的基因如Npy和Agrp在下丘脑中被诱导表达，提示存在中枢性瘦素抵抗。他们在CPS后代血浆中检测到新的代谢物，近三分之二是由溶血磷脂、神经酰胺、脂肪酸等组成的脂质，肝脏的RNA-seq结果一致表明HFD在CPS后代肝脏中重塑了脂肪代谢途径。有趣的是，他们还观察到在正常LD条件下，肝时钟基因的表达在母体和胎儿之间几乎是同步的，但CPS中的一些时钟基因却在母体和胎儿之间发生偏差。为确认上述表型确与母体在怀孕期间的生物钟紊乱存在因果关系，该团队构建了一种在受孕后利用他莫昔芬全身敲除生物种基因Bmal1的小鼠 （以下称为BKO妊娠母鼠） ，昼夜节律的遗传破坏能再现上述CPS后代表型，提示CRD-P对后代代谢的影响至少部分是由生物钟介导的。

在怀孕期间，胎盘作为母体和胎儿联系的枢纽，参与营养物质、代谢废物和气体的交换过程。那么CRD-P是否会影响胎盘发育呢？与新生小鼠体重减轻一致，CPS和BKO母鼠的胎盘重量也减轻，但胎儿体重与胎盘重量比高于正常LD周期或野生型母鼠，说明CRD-P提高了胎盘效率。单核细胞RNA-seq结果显示CPS胎盘特异性标记基因上调，而编码与胚胎发育有关的Prl2c2基因则受到抑制，提示CRD-P会重塑胎盘的组织学和基因组特征。

光照期食物摄入量增加的不规律饮食行为是经历CRD-P后代肥胖的基础。为了测试恢复成年期的昼夜节律是否可以消除这种影响，他们对CPS小鼠实施限时喂养 （TRF） ，但并不能阻止CPS后代的体重以及肝脏和WAT重量的显著增加，呼吸熵、耗氧量和能量消耗等也明显低于正常LD后代，肝脏中昼夜节律相关基因如Nr1d1、Dbp、Per1等也未恢复到正常水平。然而。若TRF结合卡路里限制 （CR） 则能将体重、WAT、肝脏中两、耗氧量和葡萄糖耐量等指标调整到与正常LD组相似，说明CR和TRF结合而非TRF单独作用能抵消由于CRD-P引起的后代肥胖。

总之，这项研究证明怀孕期间母体的昼夜节律影响胎盘特征和胎儿节律，饮食引起的后代肥胖会因母体昼夜紊乱而加剧，强调了对孕期母体昼夜节律的深入研究的重要性，可能有助于制定后代代谢相关疾病的预防策略。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.002

制版人：十一

参考文献

1. Yura, S., Itoh, H., Sagawa, N., Yamamoto, H., Masuzaki, H., Nakao, K.,Kawamura, M., Takemura, M., Kakui, K., Ogawa, Y., and Fujii, S. (2005). Role of premature leptin surge in obesity resulting from intrauterine undernutrition.Cell Metab.1, 371–378. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2005.05.005.

2. Eriksson, J.G., Sandboge, S., Salonen, M., Kajantie, E., and Osmond, C.(2015). Maternal weight in pregnancy and offspring body composition in late adulthood: findings from the Helsinki Birth Cohort Study (HBCS).Ann. Med.47, 94–99. https://doi.org/10.3109/07853890.2015.1004360.

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