Nature | 绘制人类基因组的完全重组图谱

撰文 | 章台柳

有性生殖的生物体通过减数分裂产生配子，期间发生DNA重组，即父母的DNA片段相互交换，形成新的基因组合。人类遗传多样性和进化-适应的能力都是由从头突变（de novo mutations，DNMs） 和减数分裂重组产生的。重组包括交叉重组（cross-over，CO） 和非交叉重组（NCO）【1-2】，NCO是更常见的重组形式。交叉重组是指在DNA的两条同源染色体之间发生交换，导致基因片段的重新排列。这种重组通常涉及较长的DNA片段，并且可以通过显微镜观察到。非交叉重组则是指在DNA的同一条染色体上发生的小片段交换，通常涉及较短的DNA片段。这种重组由于涉及的DNA片段较短，且不涉及染色体之间的交换，因此难以通过显微镜观察到。已知DNM部分是重组的结果，但NCO重组对后代DNM的贡献程度仍然未知。

减数分裂由遗传物质的复制开启，随后形成双链断裂 （DSBs） ，主要发生在组蛋白甲基转移酶PRDM9定义的热点位置。PRDM9招募SPO11，SPO11与TOP6BL14一起介导DNA切割，从而产生DSBs。DSB处双链DNA的5′端被切除，留下3′单链DNA （ssDNA） 分支的悬垂。同源染色体随后被一个或两个3′分支侵入，通过DNA再合成修复DSB，导致重组，这个过程在交叉 （CO） 和非交叉 （NCO） 都会发生。非交叉重组进行修复DSBs时，使用同源染色体作为模版对DSB周围的切除区域进行修复。因此，NCO表现为不同祖父母来源的单倍型之间的短暂过渡，仅在传播亲本中杂合的标记上区分。纳入供体序列的NCO将包含错配碱基对的异源双链DNA。如果被修正为与原始单倍型匹配，则后代中没有NCO的证据；如果被修正为与供体序列匹配，则单倍型转换将被检测到，这就是基因转换，即可鉴定为NCO。减数分裂的DSB可以使用姐妹染色单体作为模版进行修复，在这种情况下，由于姐妹染色单体内近乎完美的序列同一性，CO和NCO都无法检测到。姐妹染色单体修复在减数分裂中受到抑制，因此很少见。这里，更加关注的是使用减数分裂细胞中的同源染色体修复的DSB，且正常产生后代。

雄性和雌性的减数分裂过程具有明显差异。对于雄性来说，精原细胞从青春期开始终身经历持续的有丝分裂，而精母细胞在单倍体精子细胞完全形成前几周才开始减数分裂。相比之下，雌性出生时卵母细胞供应有限，减数分裂过程暂停在前期I，直到数十年后的排卵和受精时才完成。因此，卵母细胞暴露在可能对DNA完整性产生不利影响的外源性物质中的时间要长得多，它们的一些NCO可能是由于多年来持续和积累的DSB的修复。

近日，冰岛基因解码公司和安进公司的Bjarni V. Halldorsson和Kari Stefansson团队在Nature杂志上发表文章Complete human recombination maps，利用家族的全基因组序列数据，评估了从父母传给后代的NCO数量，绘制了完整的性别特异的高分辨率的人类重组图谱，其中包括NCO和CO信息。为我们理解人类遗传多样性、疾病发生等提供重要参考。

研究人员通过在2132个冰岛核心家庭的5420个三人组中寻找传递给后代的基因转换来鉴定NCO，其中父母双方和至少两个孩子都接受了全基因组测序 （WGS） 。估计了NCO的长度分布及每次减数分裂的平均数量，并构建了NCO遗传图谱。通过识别同一个体中NCO附近的DNM，推导出了NCO引起的DNM的性别特异性突变谱，并估计了重组对突变的总体贡献。结果表明，母亲的NCO比父亲少但长，卵母细胞以不受调节的方式随着母亲年龄的增长而积累NCO。重组，主要是NCO，分别导致1.8%和11.3%的父系和母系从头突变，并可能随着母系年龄的增长而导致从头突变的增加。NCO在着丝粒中比CO明显更突出，可能是为了避免可能导致非整倍性的大规模基因组变化。NCO比CO更能突出性别间减数分裂过程的差异，其中母体NCO可能反映了卵母细胞从婴儿期到排卵期对卵母细胞的保护。

人类基因组是我们理解生命起源和发展的关键信息，对基因组的深度解码有助于我们探讨人类进化过程中的变化。这项研究提供了两性差异化的人类重组图谱，其中包括CO和NCO的完整重组图谱和DSB图谱。这些图谱是探索减数分裂过程的重要工具，也是更好地了解NCO分布、DSB以及重组和突变之间相互作用的主要基石。更好地理解重组过程可能使我们能够更好地认识到这一过程失败并导致非整倍体和流产，从而推动生殖科学的进步。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08450-5

制版人：十一

参考文献

1. Haber, J.Genome Stability(Garland Science, 2013).

2. Zickler, D. & Kleckner, N. Meiosis: dances between homologs.Annu. Rev. Genet.57, 1–63 (2023).

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