合成生物产业市场前景广阔：技术突破为产业变革带来新契机！

近年来，合成生物产业凭借市场规模的迅速扩张、技术领域的重大突破、资本的持续涌入以及国际科技竞争的日益激烈等多重因素的协同驱动，展现出了强劲的发展势头和商业价值。摩熵咨询《合成生物产业发展前景及中国产业链上中下游企业分析》报告，从市场规模、技术突破、资本涌入、顶层设计四个方面深入剖析了合成生物产业的市场前景。

多重因素共同促进了合成生物行业市场的急剧扩张，资本的大量涌入加速了产业投融资的繁荣景象，而多国政府的重视则将合成生物技术推向了国际科技竞争的风口浪尖。本篇文章将聚焦于技术创新的维度，分析技术突破为合成生物产业变革带来的新契机，为投资者和行业内的参与者提供更加全面、深入的信息与洞察。

一、使能技术迭代和成本降低促进产业应用

使能技术的迭代是合成生物产业发展的关键驱动力之一。基因测序、基因合成和基因编辑技术的速度不断提速，成本不断下降，促使DNA合成、扩增与测序技术更加普及，进一步推动了合成生物产业的发展。

1. 基因测序技术的飞速发展

DNA测序技术成本下降速度之快远超摩尔定律。近15年，基因测序成本以超摩尔速度直线下降了超一万倍。20世纪60年代时，对于1g纯净样本，需要5个人工作3年才能确定其76个核苷酸。一代测序技术对人类基因组进行测序需耗费约30亿美元、耗时3年。而二代测序技术的出现，使成本大幅降低，1000美元、10天左右就可以完成人类基因组测序。如今的三代测序技术更是比一代Sanger测序提升了6个数量级，几小时内即可完成测序，成本将下降到100—200美元。

2. 基因编辑技术的成本突破

DNA编辑专利出现核心突破，极大程度地降低了编辑成本。基于基因编辑开发的专利技术在过去5年呈井喷式增长，2010~2014年增长率高达41%，其中CRISPR技术发展最为迅速，且技术已经从单纯学术研究向商业化应用转化并迅速推广。每进行一次ZFN基因编辑，仅采购锌指就花费5000美元，而第三代CRISPR/Cas9技术，只需订购一段向导RNA，大概花费30美元，这使得基因编辑技术的广泛应用成为可能。

3. 基因合成技术的效率提升

DNA合成成本下降速率快过摩尔定律，合成片段长度、精度大幅提升推动基因合成下游应用。一代合成技术，即20世纪80年代开发的基于亚磷酰胺的DNA合成法，为DNA合成仪的创制奠定了基础。二代合成技术，包括三种芯片式原位合成技术（光刻合成、电化学脱保护合成、喷墨打印）和超高通量合成技术，推动了合成DNA效率的提升和成本的下降，2021年每Mb碱基合成的平均费用已由2001年的超过5000美元下降至0.006美元。三代合成技术，生物酶合成法，可获得更长的DNA单子，寡核苷酸单步合成效率高达99.5%，合成所需的反应浓度降到飞摩尔级，虽然目前商业化程度低，但其发展潜力巨大。

二、人工智能（AI）加速合成生物研发进程

随着海量数据的持续学习能力和对未知空间的探索能力持续提升，AI技术可进行高效的基因注释、蛋白质功能预测、基因线路预测、代谢网络预测、复杂微生物群落表征等，加快了DBTL的循环效率。

（1）元件工程中的AI应用：AI可改善生物元件的鉴定和功能注释效率，加快天然生物元件优化速度，为人类从头设计基因原件、蛋白质元件提供可能。中科院深圳先进研究院结合 ProEnsemble 机器学习框架来优化启动子组合，缓解进化途径中基因上位效应的影响，创造了一个高效的通用型底盘。

（2）基因线路工程的优化：基因线路存在需多次/长时间调试、稳定性不确定等不足，而计算机仿真策略可确定设计出来的线路，并通过修改参数以实现所需的功能。

（3）蛋白质工程的创新：AI技术可用于蛋白质结构预测、功能分析和定向进化，从而设计出具有特定功能的蛋白质。例如，AI辅助设计的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白COL3-MD，通过数千组实验测试筛选出具备复合功效、安全性高且成本可控的蛋白序列。

（4）代谢工程的效率提升：通过AI模型，研究人员可以高效地设计和优化代谢通路，从而提高生物合成的效率和产量。例如，iTidetron AI引擎结合大数据和生物信息技术，能够进行活性物质和菌株鉴定、可控基因表达、代谢通路设计等。

（5）基因组工程的辅助作用：人工智能在基因组编辑、合成，微生物组或群落的设计均能发挥辅助作用。例：利用贝叶斯计算等方法自动设计合成微生物群落。

三、构建细胞工厂和发酵工艺推动合成生物快速走向工业化

构建细胞工厂成为了合成生物学技术的主要壁垒。构建细胞工厂核心以细胞自身的代谢机能作为“生产流水线”，以酶作为催化剂，通过计算机辅助，设计高效、定向的生产路线，并且通过基因技术，强化有用的代谢途径，从而将生物细胞改造成一个个 “超级工厂”。

例如，浙江工业大学郑裕国院士团队通过构建发酵生产前体O-琥珀酰-L-高丝氨酸（osh）高效细胞工厂，建立微生物适应性进化和基于拉曼在线监测发酵模型的发酵过程调控策略，实现了osh产量达120 g/l，糖酸转化率达60%以上。

1. 细胞工厂构建的核心技术

基因测序、基因合成和基因编辑技术是构建细胞工厂的核心技术。基因测序技术主要用于关键生物酶的基因序列的测序以及检测宿主细胞是否被正确改造。基因合成技术主要应用于合成编码关键生物酶的基因片段，基因编辑技术则主要用于对宿主的基因组进行改造。这些技术的发展使得细胞工厂的生产性能得到了显著提升。

2. 高效低成本的DNA测序是实现DNA合成的基础

DNA测序技术已经发展到第三代，其能力的提高使人类高速地积累了大量生物数据。基因测序成本以超摩尔速度直线下降了超一万倍，从第一代的30亿美元降至第三代生物100-200美元；第三代测序速度比第一代提升了6个数量级，测序时间也从第一代的3年降低至几个小时。第二代测序又称高通量测序，可同时得到大量的序列数据，是现阶段科研市场的主力平台，在大规模测序工作中得到广泛应用，但测序读长长度较短。第三代测序提高了读长，但受准确性限制，暂未得到广泛的使用。

3. 超高通量芯片合成技术成为重要趋势

随着技术的发展，DNA合成技术也发展到第三代，成本下降了近1000倍。一代合成以柱式合成技术为主，目前主流合成方式且发展比较成熟，但存在合成片段短、成本高、通量小、效率低等缺点。

二代合成法是基于芯片的高通量合成，通量高、成本低，其超高通量芯片技术可集成于特定位点，一次可合成十万余条寡肽核苷酸，成本是柱式合成技术的1/10000-1/100，成为未来DNA合成领域的重要发展趋势。三代合成技术为酶法长链DNA技术，反应条件更加温和、对环境更加友好，并能进一步提升合成片段长度，但目前商业化程度相对较低。

4. 基因编辑技术的迭代与优势

以CRISPR-Cas9技术为代表CRISPR技术的实现基因编辑能力的重大飞跃。基因编辑技术包括锌指蛋白核酸酶(ZFN)、类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN) 和CRISPR/Cas9 系统三代技术。一代ZFN技术平台发展成熟，基因修饰方式多样、精准更换基因、对基因表达强度影响较小，但脱靶率高、具有细胞毒性、治疗成本高等缺点，且因为存在专利封锁导致其未在临床大规模应用。

二代TALAN技术设计较ZFN简单、特异性高，目前在临床应用更广泛，但细胞毒性、模块组装过程繁琐、需要大量的测序工作。三代CRISPR/Cas9技术优势突出，具有设计难度低、成本低、靶向精确、剪切效率高、技术难度低、脱靶率低、细胞毒性低、可实现多基因编辑等诸多优势，未来市场潜力广阔。据HJ Research的报告，2022年全球CRISPR/Cas9行业市场规模预计达到217.72亿人民币，年复合增长率为22.63%。

5. 多酶催化体系和发酵工艺的关键作用

多酶催化体系和发酵工艺是推动合成生物工业化的关键技术之一。菌种体系大规模量产的难点在于发酵工艺，由于细胞代谢网络复杂，许多代谢调控还不成熟，目前主要还是通过经验探索优化生产工艺。随着多级发酵、串联反应、模块化设计等技术的应用，发酵规模也不断提升。

多级酶联反应通过整合多种酶的催化能力，实现了复杂化学转化的可控性和高效性。其技术发展趋势主要集中在级联反应的应用、无细胞系统的模块化构建、多酶共固定化技术、工业应用与创新以及绿色发展理念下的生物催化剂创制等方面。这些技术提高了生物反应的效率和产量，促进了多级酶联反应在医药、精细化学品和生物传感器等领域的应用正在逐步实现商业化。

例如，中国科学院上海药物研究所廖苍松团队与郑明月团队合作，设计并构建了一种基于C1延长策略的三酶级联反应和工程大肠杆菌，避免了扁桃酸合成过程中的竞争反应，提高了目标产物的转化率。团队利用该工程菌株催化合成15个S构型的扁桃酸类化合物及25个R构型的扁桃酸类化合物，该方法显示了高收率及高立体选择性，最高产率>99%，最高ee值>99%。同时，成功实现了抗血栓药物氯吡格雷重要药物中间体(R)-邻氯扁桃酸的克级规模制备，产率为81%，ee值为98%。

固定化多酶级联反应器是将不同功能的酶通过物理化学或生物手段固定于特定载体上，以之模拟生物体内多种酶协同作用方式促使底物发生降解和转化等反应的新型仿生催化技术。该技术具有固定化酶的稳定性、可重复利用以及酶级联的高效协同催化等优点。

无细胞/类生命平台是绿色生物制造领域的新兴技术之一，通过设计和构建新的多酶合成路线，使得一些从天然途径难以获得的化学品的生产成为可能。

结语：

合成生物产业的发展不仅依赖于市场规模的扩大和技术进步，更需要政策支持和资本投入的协同作用。未来，随着人工智能和基因编辑等前沿技术的不断突破以及细胞工厂和发酵工艺的进一步优化，合成生物产业有望在全球范围内实现更广泛的商业化应用，并为人类社会带来深远的影响。