Cell｜严欢/邓增钦/石正丽团队揭示两种MERS相关冠状病毒使用独特的方式结合ACE2

2025 年 2 月 7 日，武汉大学严欢、中国科学院病毒研究所邓增钦、广州实验室石正丽团队等在国际顶尖学术期刊《Cell》发表题为“Multiple independent acquisitions of ACE2 usage in MERS-related coronaviruses”的研究论文。 该研究揭示了两种感染纳氏伏翼（Pipistrellus nathusii，一种欧洲蝙蝠）的 MERS 相关冠状病毒（MERSr-CoV）能够利用 ACE2 作为受体，并通过冷冻电镜结构解析，揭示了其独特的结合模式，与已知的其他使用 ACE2 的冠状病毒截然不同。

MERS-CoV是一种高致死率的冠状病毒，主要通过骆驼传播给人类。尽管蝙蝠被认为是 MERS-CoV 的自然宿主，但目前已知的蝙蝠 MERS 相关冠状病毒（MERSr-CoV）与人类或骆驼的 MERS-CoV 在全基因组水平上并不高度相似。通常情况下，MERS-CoV 及其相关病毒主要利用 DPP4 作为受体，而 ACE2 是其他多种冠状病毒（如 SARS-CoV-1、SARS-CoV-2 和 NL63）的受体。但是，近期研究发现，某些蝙蝠 MERS-CoV 相关病毒（例如 NeoCoV 和 PDF-2180）也可以利用 ACE2 作为受体，但其结合模式与已知的使用 ACE2 的病毒存在显著差异。

研究人员通过冷冻电镜（Cryo-EM）技术对两种MERS相关冠状病毒（MOW15-22和PnNL2018B）与ACE2受体结合的结构进行了高分辨率解析。发现这两种病毒的受体结合域（RBD）通过其延伸部分与ACE2的肽酶结构域结合，其结合位点与已知使用ACE2的其他冠状病毒（如SARS-CoV-2）的结合位点相距超过45 Å。这种独特的结合模式表明，MERS相关冠状病毒在进化过程中独立获得了对ACE2受体的识别能力。

此外，研究还揭示了ACE2的N432位点的糖基化修饰对MOW15-22和PnNL2018B的识别具有显著限制作用，导致这两种病毒对ACE2的识别具有较窄的物种特异性，主要局限于某些蝙蝠物种的ACE2，而对非蝙蝠哺乳动物的ACE2识别效率较低。

这些结果表明，在欧洲蝙蝠中发现的 Merbecovirus 亚属冠状病毒独立进化出了对 ACE2 的使用能力，这进一步突显了冠状病毒对 ACE2 识别模式的多样性以及该受体的复杂性。

尽管 MOW15-22 和 PnNL2018B 目前对人类 ACE2 的使用效率较低，但研究揭示了这些病毒通过突变或重组可能获得跨物种传播能力的潜在风险。此外，研究团队还设计了一种可溶性的 P.nat ACE2 突变体，具有强效的病毒中和活性，为开发针对这些病毒的抑制剂提供了潜在的工具。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01474-0

本期编辑：可爱晨