上海
营养代谢适应调控是生物体应对营养波动的核心能力, 而基因表达的动态调控是这一过程的关键。然而, 传统研究多聚焦于基因表达量的“开/关”或“多/少”变化这一纵向维度, 并未过多关注到剪接异构体（isoform）在代谢调控中的作用。通过选择性拼接外显子,这些广泛存在的远超基因数目的剪切异构体,可以翻译转录出不同功能的蛋白, 从另一维度对在生物体各功能的实现提供更精细严密的调控。
2024年2月11日, 杜克-新加坡国立大学医学院孙磊团队与明尼苏达大学徐聃团队在Cell Metabolism杂志在线发表了题为Isoform Usage as a Distinct Regulatory Layer Driving Nutrient-Responsive Metabolic Adaptation的论文。该研究通过分析小鼠, 猕猴不同营养状态下的测序数据，首次全局系统性解析了剪接异构体在营养代谢过程中的动态变化, 并发现衰老与肥胖显著削弱异构体的调控适应能力。通过预测并实验证实RNA结合蛋白HuR在脂肪组织异构体调控网络中的核心作用, 为理解生物营养适应和研究代谢疾病的发生机制提供了全新的视角。
跨物种揭示异构体使用的“代谢弹性”
研究团队通过分析小鼠和猕猴的代谢器官（脂肪、肝脏、肌肉）在不同营养状态下的转录组测序数据, 即自由饮食-禁食-再进食（ad libitum-fasting-refeeding）的模型来研究代谢变化, 系统性绘制了首个跨物种营养适应的异构体变化图谱。研究团队发现数千异构体在营养适应过程发生了显著性变化, 几个组织中脂肪组织存在最多的变化。这种禁食与再进食诱导的异构体变化, 呈现出“弹性”特征, 且该类调控与基因表达的变化相互独立。
通过对各营养素的选择性去除和加入, 研究团队发现在体外细胞实验中模拟不同营养状态。团队发现 Torin/胰岛素处理的体外异构体的变化, 与体内小鼠脂肪的营养状态变化呈现高度相关性, 表明胰岛素/mTOR信号是营养适应异构体变化的核心调控枢纽。
团队还系统分析了在老年和高脂条件喂养老鼠的异构体变化, 发现衰老和肥胖会大幅下降不同营养状态下的异构体变化幅度, 并且显著削弱相关的代谢弹性。通过对各通路的比较, 可以发现衰老和肥胖对弹性削弱最明显的富集在脂质代谢相关通路。
HuR蛋白主导脂肪代谢剪接网络
研究团队通过序列分析显著变化的异构体的富集调控因子, 研究锁定RNA结合蛋白HuR为脂肪细胞剪接调控的关键因子, 并通过相关基因编辑模型小鼠(脂肪FKO-HuR, 过表达AP2-HuR)验证其调控功能。HuR在细胞核内的高度富集, 相关的RIP-seq结果验证HuR在基因上的结合位点。证明HuR影响外显子的拼接选择, 比如INSR, 从而影响异构体的比例。脂肪特异性HuR敲除（FKO）小鼠表现出肥胖,相关下游靶点在营养适应中显著性失调, 而HuR过表达小鼠则增强脂解能力并改善高脂饮食下的胰岛素敏感性。
异构体调控或成代谢疾病新靶点
研究团队还发现小鼠与猕猴中在营养适应中出现变化的保守的异构体所在区域,在同样营养信号下有类似的相关变化趋势, 且这些位点与人类中BMI、糖尿病等代谢性状呈现高度关联性, 这些携带GWAS风险位点的剪接位点可能通过干扰异构体选择影响个体代谢健康。整体而言, 这项研究揭示了营养适应中一个长期被忽视的调控维度, 理解剪接异构体的动态变化，特别是其在衰老和肥胖中的失调机制，可能为逆转代谢弹性下降提供新策略, 为未来开发基于剪接调控的精准疗法提供新的拓展方向和理论依据 。
新加坡杜克-国立大学医学院孙磊教授和美国明尼苏达大学Hormel Institute徐聃教授为本研究的共同通讯作者。杜克-新加坡国立大学李佳博士为本文第一作者。
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https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.009
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