Cancer Cell | 化疗与免疫协同作用！马飞/刘芝华/张泽民/徐兵河/张园园团队揭示三阴性乳腺癌新型治疗机制

2025年2月6日，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队、刘芝华教授团队、徐兵河院士团队和张园园研究员团队联合北京大学生物医学前沿创新中心 （BIOPIC）张泽民院士团队，在Cancer Cell上以Article形式在线发表了题为Distinct Cellular Mechanisms Underlie Chemotherapies and PD-L1 Blockade Combinations in Triple-Negative Breast Cancer的研究论文。

三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer,TNBC） 是恶性程度最高的乳腺癌亚型，由于缺乏雌激素受体 （ER） 、孕激素受体 （PR） 以及人表皮生长因子受体2 （HER2） 的表达，这类乳腺癌患者无法从激素治疗或HER2靶向治疗中获益。TNBC患者治疗手段相对有限，传统化疗虽然可以缓解部分症状，但疗效往往不持久。因此，如何为这类患者探索更有效的治疗方案成为当前乳腺癌研究领域的核心问题之一。近年来，免疫检查点抑制剂 （Immune Checkpoint Blockade, ICB） ，特别是抗PD-1/PD-L1抗体的出现，为多种癌症的治疗带来了革命性的突破。然而，TNBC独特的肿瘤免疫微环境 （Tumor Immune Microenvironment, TIME） 使得免疫治疗的单药效果有限。

尽管化疗与免疫治疗联合应用在临床上展现出一定的协同效果，但该组合背后的分子机制尚不清楚，不同化疗药物的免疫调控作用也未被深入解析。2021年10月14日，此次研究的合作团队在Cancer Cell上发表了题为Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple negative breast cancer的研究论文, 在单细胞水平上系统解析了接受紫杉醇（PTX） 化疗及其与PD-L1抗体联合治疗的TNBC患者的肿瘤和外周血免疫细胞，阐明了TIME在不同治疗方案下的动态变化，揭示了anti-PD-L1治疗联合PTX化疗在TNBC中的作用机制 （详见BioArt报道：） 。

此次研究成果是团队前期工作的深入扩展和延续，系统整合了前期关于PTX联合PD-L1抗体治疗的单细胞测序数据，并结合最新生成的白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）与PD-L1抗体联合的单细胞测序数据，对TNBC患者接受PTX、Nab-PTX及其与PD-L1抗体阿替丽珠单抗 (ATZ) 联合治疗后的TIME进行了系统性分析，揭示了不同化疗药物在拮抗或协同免疫治疗中的独特作用机制，并提出了肥大细胞作为潜在治疗靶点的新观点，为优化TNBC的精准治疗策略提供了全新的理论依据。

研究的关键发现之一是Nab-PTX在联合ATZ治疗时表现出显著的免疫调控优势，与PTX相比，Nab-PTX能够显著重塑TIME，具体表现为TCF7+干性效应记忆CD8+ T细胞 （Tsem） 和CD4+滤泡辅助T细胞 （Tfh） 的显著重编程。这些T细胞亚群被认为是抗肿瘤免疫应答的重要推动力，能够支持长期的肿瘤免疫监视和杀伤作用。此外，研究还发现Nab-PTX对髓系细胞的调控作用显著不同于传统PTX。Nab-PTX可以扩增肥大细胞和促炎性巨噬细胞 （如Macro-CXCL9、Macro-FOLR2、Macro-CCL3L1等） ，进一步加强肿瘤局部的免疫激活状态。该发现不仅揭示了Nab-PTX独特的免疫调控机制，也为化疗药物的选择提供了科学依据。

图1 研究方案及主要发现

研究的另一重要发现是肥大细胞在抗肿瘤免疫中的关键作用。通过分析TNBC患者样本与小鼠模型，研究团队发现，肥大细胞通常与免疫浸润相关，能够促进T细胞和B细胞的募集，激活局部免疫环境，从而增强抗肿瘤免疫反应。进一步的体内实验表明，激活肥大细胞的功能联合PD-L1抑制剂可以显著抑制TNBC肿瘤的生长和进展。相较于单独使用免疫治疗或化疗，这种组合疗法能够改善TIME，显著增强治疗效果。

综上，该研究系统阐明了PTX与Nab-PTX在联合免疫治疗中的作用差异，强调了药物选择在联合治疗中的重要性，不仅对TNBC患者具有重要意义，也对其他肿瘤类型的治疗策略优化具有一定的参考价值。此外，该工作为TNBC的精准免疫治疗提供了潜在的策略支持。传统上，肥大细胞更多被认为是促肿瘤的微环境组成部分，但这项研究颠覆了传统认知，证明肥大细胞在特定治疗条件下可以作为抗肿瘤免疫的“指挥官”，通过促进T细胞和B细胞的功能激活，进一步放大免疫治疗的效果。尽管仍需进一步深入研究肥大细胞在不同癌症类型中对肿瘤、基质及免疫细胞等肿瘤微环境不同组分的全面功能，此次发现为未来肿瘤治疗研究开辟了全新的视角，提示肥大细胞可能成为提升免疫治疗疗效的潜在靶点，为新药开发和临床治疗方案设计奠定了基础。

这项研究从分子、细胞及整体水平揭示了TNBC中化疗与免疫治疗的协同或者拮抗作用的独特机制，为临床治疗提供了理论支持，也为肥大细胞的功能再认识提供了全新视角。该突破性成果不仅是基础研究与临床应用的有力结合，更为未来肿瘤治疗带来了新的希望。

北京大学BIOPIC张泽民院士、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、刘芝华教授、徐兵河院士和张园园研究员为该论文的共同通讯作者；张园园博士、陈洪岩博士、莫红楠博士和赵宁博士为并列第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.01.007

制版人：十一

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