上海市肺科医院：PRKCB基因或成为鸟分枝杆菌复合群肺病治疗“金钥匙”

【导读】非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）是一种慢性进行性肺部疾病，发病率呈上升趋势。宿主遗传因素与NTM-PD易感性有关。然而，NTM-PD的遗传性尚不十分清楚。在这项研究中，团队进行了一项两阶段全基因组关联研究（GWAS），发现了一个位于16p21的与NTM-PD（尤其是鸟分枝杆菌复合群肺病MAC）相关的易感位点。

2025年1月22日，同济大学医学院附属上海市肺科医院研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“A genome-wide association study identified PRKCB as a causal gene and therapeutic target for Mycobacterium avium complex disease”的研究论文。研究结果表明，PRKCB会加剧M. avium感染，并通过抑制吞噬体酸化促进M. avium在巨噬细胞内存活。PRKCB抑制剂具有治疗鸟分枝杆菌感染的潜力。这些发现深入揭示了NTM-PD的遗传病因，并凸显了PRKCB是宿主定向治疗MAC疾病的一个有吸引力的靶点。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00694-3

关于非结核分枝杆菌肺病

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非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）是由非结核分枝杆菌引起的一种严重的进行性疾病，在全世界的发病率和流行率都在不断上升。不幸的是，由于这些细菌对多种抗霉菌药物反应不佳，治疗效果并不理想。因此，有必要阐明非结核分枝杆菌的发病机理，并探索控制非结核分枝杆菌感染的治疗策略。

以往的研究表明，潜在的肺部结构性疾病是导致NTM疾病的宿主风险因素。然而，许多NTM患者并没有已知的风险因素，这意味着宿主遗传因素也参与了NTM疾病的发病机制。与其他两种分枝杆菌疾病结核病和麻风病相比，该疾病的全基因组关联研究（GWAS）明显不足。同时，基于家族的全外显子组测序发现TTK蛋白激酶基因（TTK）与NTM-PD易感性之间存在关联。因此，在不同人群中对NTM-PD进行GWAS研究，以深入了解NTM-PD的遗传基础是非常有价值的。

图形摘要

PRKCB抑制剂具有治疗鸟分枝杆菌感染的潜力

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PRKCB抑制剂，尤其是ruboxistaurin，一直是广泛研究的主题。已报道的随机和多中心临床试验表明，ruboxistaurin可减少糖尿病微血管并发症的发生和恶化，3期试验已经完成。在WT小鼠中，与未治疗组的结果相比，用抑制剂治疗可明显减轻肺组织的病理损伤，并减少细菌负荷，这表明PRKCB抑制剂可能对鸟分枝杆菌感染具有治疗潜力。用ruboxistaurin治疗的Prkcb-/-小鼠的病理损伤和细菌负荷的差异被消除了，这表明ruboxistaurin是通过靶向PRKCB发挥作用的。

PRKCB抑制剂改善鸟分枝杆菌感染。

总结

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1. GWAS研究发现关键基因位点：在关于非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）的两阶段全基因组关联研究（GWAS）中，研究者发现染色体16p21上的rs194800位点与NTM-PD风险显著相关，尤其是与鸟分枝杆菌复合群肺病（MAC）疾病相关。

2. PRKCB的致病机制：PRKCB通过抑制溶酶体与吞噬体的融合，促进鸟分枝杆菌在巨噬细胞内的存活，从而加剧感染。PRKCB与VPS16和V1G的相互作用可能阻碍了吞噬体的酸化，为分枝杆菌提供了生存环境。

3. PRKCB抑制剂的治疗潜力：PRKCB抑制剂Ruboxistaurin在小鼠模型中表现出良好的抗感染效果，能够减轻肺组织中的细菌负荷和病理损伤。这表明PRKCB抑制剂可能是一种有效的宿主导向治疗策略。

4. PRKCB在其他疾病中的作用：PRKCB已被确定为多种疾病的遗传易感位点，包括原发性胆汁性胆管炎和系统性红斑狼疮。其在NTM-PD中的功能机制尚需进一步研究。

5. 治疗策略的展望：鉴于PRKCB抑制剂在临床试验中的安全性，PRKCB可能成为一种有前景的治疗MAC疾病的靶点，为开发新型宿主导向疗法提供了依据。

参考资料：

1.Park, D.I. ∙ Kang, S. ∙ Choi, S.

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Int. J. Environ. Res. Publ. Health. 2021; 18:9029

2.Kumar, K. ∙ Loebinger, M.R.

Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: Clinical Epidemiologic Features, Risk Factors, and Diagnosis: The Nontuberculous Mycobacterial Series

Chest. 2022; 161:637-646

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