每月一针，持续2年有效！单抗疗法再登《新英格兰医学杂志》

▎药明康德内容团队编辑

日前，Anthos Therapeutics宣布，其在研凝血因子XI靶向单抗abelacimab在临床2期试验AZALEA-TIMI 71中获得的积极结果发表在《新英格兰医学杂志》当中。研究显示，在房颤患者中，与标准治疗的直接口服抗凝药（DOAC）相比，abelacimab在所有主要和次要终点上均显著降低了出血事件。每月皮下注射一次150 mg abelacimab可降低凝血因子XI水平达99%，效果可持续2年以上。

房颤是最常见的持续性心律失常之一，全球约有5000万人受其影响，其相关的中风风险是未患此病人群的五倍。因此，预防心源性栓塞性中风的抗凝治疗成为房颤治疗的重点。临床指南优先推荐DOAC用于此类患者的治疗。然而，出血，尤其是胃肠道出血，仍然是DOACs治疗的主要并发症。这一副作用导致许多患者的治疗不足。因此，亟需开发更安全的抗凝剂。

凝血因子XI已被视为潜在更安全抗凝剂的靶点。研究表明，凝血因子XI在血栓形成中至关重要，但在大多数情况下对正常止血并非必需。具有遗传性凝血因子XI缺乏的人群中，血栓事件的发生率明显降低，而自发性出血的风险并未显著增加。因此，凝血因子XI抑制剂有望实现血栓形成与止血功能的分离，为抗凝治疗提供更安全的选择。

AZALEA-TIMI 71是一项随机、活性对照、设盲终点、平行组的临床2期研究，共有1287名患者入组。主要终点是在具有中至高中风风险的房颤患者中，评估两种设盲剂量的abelacimab相对于使用标准疗法口服抗凝血剂利伐沙班（rivaroxaban）的效果。研究的主要终点是大出血或临床相关非大出血事件发生率的复合终点。次要终点是大出血本身。患者以1：1：1的比例随机分组，并皮下给予每月一次90 mg、150 mg abelacimab，或每日一次20 mg活性对照药物。

分析显示，接受150 mg abelacimab治疗患者的游离凝血因子XI水平中位下降达99%（四分位范围：98-99），而90 mg abelacimab组患者则降低97%（四分位范围：51-99）。由于abelacimab显著超预期地减少了出血事件，试验在2023年9月（中位随访2.1年）根据独立数据监测委员会（IDMC）建议提前终止。

▲Abelacimab显著减少患者游离凝血因子XI水平（图片来源：参考资料[2]）

此外，150 mg abelacimab组患者的重大或临床相关非重大出血事件发生率为每100人年3.2例，90 mg abelacimab组为2.6例，而活性对照组为8.4例。即150 mg abelacimab相比活性对照药物，将患者发生重大或临床相关非重大出血减少62%（P<0.001，HR=0.38，95% CI：0.24-0.60）；90 mg abelacimab相比活性对照药物，将患者发生重大或临床相关非重大出血减少69%（P<0.001，HR=0.31，95% CI：0.19-0.51）。

▲Abelacimab显著减少患者发生重大或临床相关非重大出血事件（图片来源：参考资料[2]）

而在关键次要终点上，150 mg abelacimab显示可减少患者发生重大出血达67%（P=0.001，HR=0.33，95% CI：0.16-0.66），以及减少患者胃肠道（GI）出血达89%（HR=0.11，95% CI：0.03-0.48）。

三组的不良事件发生率和严重程度相似，无显著差异。2.8%接受150 mg abelacimab的患者和1.6%接受90 mg剂量的患者发生了注射部位反应。所有患者均未出现抗药抗体。

Anthos Therapeutics首席医学官Dan Bloomfield博士表示：“基于AZALEA研究的大量积极数据，abelacimab在接受手术患者以及使用抗血小板治疗患者中的安全性进一步验证抑制凝血因子XI的原理，即有可能在不影响正常止血的情况下预防血栓事件。即使在出血风险最高的情况下，例如手术、侵入性操作或使用抗血小板治疗时，接受abelacimab治疗的患者出血率仍然极低，这归因于其对因子XI的近乎完全抑制。Abelacimab的安全性数据越来越多。如果获得批准，其将成为寻求更安全、更便捷抗凝疗法患者的理想选择。”

▲Abelacimab展现良好的安全性（图片来源：参考资料[2]）

根据行业媒体Endpoints News报道，Anthos已开始进行abelacimab的3期试验，入组患者为被认为不适合口服抗凝治疗的高危房颤患者，数据可能会在明年晚些时候公布。

Abelacimab是一种新型且高度选择性的全人源单克隆抗体，能够靶向凝血因子XI并将其锁定在无活性状态，从而同时抑制凝血因子XI及其活化形式凝血因子XIa。在2021年发布于《新英格兰医学杂志》的概念验证研究显示，与标准对照药物相比，abelacimab使患者减少约80%的静脉血栓栓塞（VTE）。2022年7月，abelacimab被FDA授予快速通道资格，用于治疗与癌症相关的血栓。同年9月，该药再次获得快速通道资格，用于预防房颤患者的中风和全身性栓塞。

图片来源：123RF

同样也在开发凝血因子XI靶向疗法的还有再生元公司（Regeneron Pharmaceuticals）。去年12月，再生元其针对凝血因子XI不同结构域的两种创新单克隆抗体在2期临床试验中均表现出显著的抗血栓效果，且所有治疗组均未观察到与治疗相关的临床显著出血事件。基于这一积极结果，该公司计划将这两款抗体推进3期临床开发阶段。而由百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）与强生（Johnson & Johnson）联合开发的口服凝血因子XIa抑制剂milvexian目前也在临床3期试验阶段，接受评估其用于房颤、急性冠状动脉综合征以及中风患者中的作用。而拜耳（Bayer）的凝血因子XIa抑制剂asundexian目前也在3期试验当中评估其用于中风患者的效果。

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参考资料：

[1] Data Published Today in the New England Journal of Medicine Demonstrates Anthos Therapeutics’ novel Factor XI inhibitor, Abelacimab 150mg, Reduced Major or Clinically Relevant Non-Major Bleeding by 62% Compared to Rivaroxaban (Xarelto) in Patients with Atrial Fibrillation. Retrieved January 23, 2025 from https://anthostherapeutics.com/press-release/anthos_2025-01-22_release/

[2] Ruff CT, Patel SM, Giugliano RP, Morrow DA, Hug B, Kuder JF, Goodrich EL, Chen SA, Goodman SG, Joung B, Kiss RG, Spinar J, Wojakowski W, Weitz JI, Murphy SA, Wiviott SD, Parkar S, Bloomfield D, Sabatine MS; AZALEA–TIMI 71 Investigators. Abelacimab versus Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2025 Jan 23;392(4):361-371. doi: 10.1056/NEJMoa2406674. PMID: 39842011.

[3] Anthos' detailed mid-stage data back its anticoagulant, but can the drug succeed where Bayer's failed? Retrieved January 23, 2025 from https://endpts.com/anthos-detailed-mid-stage-data-back-its-anticoagulant-but-can-the-drug-succeed-where-bayers-failed/

[4] Verhamme P, Yi BA, Segers A, Salter J, Bloomfield D, Büller HR, Raskob GE, Weitz JI; ANT-005 TKA Investigators. Abelacimab for Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2021 Aug 12;385(7):609-617. doi: 10.1056/NEJMoa2105872. Epub 2021 Jul 19. PMID: 34297496.

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