浙江
【写在前面】：本期推荐的是由广州医科大学药学院等研究团队合作近期发表于Acta Pharmacologica Sinica(IF6.9）的一篇文章，揭示脱氢紫堇碱通过上调Spta1维持血管平滑肌细胞收缩表型。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
血管平滑肌细胞(VSMC)表型转换在动脉粥样硬化的发生和发展中起着至关重要的作用。脱氢紫堇碱(DHC)是传统中药延胡索的主要活性成分，具有多种药理作用。然而，它对VSMC的影响仍然很大程度上未知。本研究旨在研究DHC在VSMC表型转换中的作用和潜在机制。我们的研究表明，DHC以时间和剂量依赖性方式增加了大鼠VSMC收缩表型标志物的mRNA和蛋白质水平，包括Cnn1、SM-MHC（Myh11） 、Sm22α和α-SMA（Acta2）。此外，DHC抑制血小板衍生的PDGF-BB诱导的VSMC增殖和迁移。在
Apoe−/−小鼠中，DHC治疗导致颈动脉斑块面积减少和巨噬细胞浸润减少，同时收缩表型标志物表达增加。RNA测序分析显示，在DHC治疗的大鼠VSMC中，Spta1显著上调。令人惊讶的是，Spta1敲低有效地抵消了DHC最初引起的VSMC收缩表型标志物表达增加。因此，DHC通过Spta1保留了VSMC收缩表型，从而减轻了
Apoe−/−小鼠的颈动脉粥样硬化斑块。这项研究提供了证据支持中草药，特别是含有DHC的中草药，如延胡索，在治疗动脉粥样硬化性心血管疾病方面的潜在用途，从而扩大了此类草药的临床应用。
【前言】
近年来，全球心血管疾病发病率和死亡率持续上升，心血管疾病死亡约占全球死亡人数的三分之一，其中缺血性心脏病、中风、高血压性心脏病（最终导致心力衰竭）、心肌病、风湿性心脏病、房颤等是心血管疾病死亡的主要原因，占比超过95%。动脉粥样硬化是心血管疾病最常见的发病机制，其特征是脂质、炎症细胞、平滑肌细胞在内膜内长期积聚、转化以及细胞碎片坏死。目前的治疗方式主要包括改善生活方式、药物治疗以及通过经皮途径或手术重建动脉血流。他汀类药物以其突出的降脂作用而被认可，是动脉粥样硬化治疗的一线药物。然而，这些药物只能将心血管疾病发病率降低40%至50%，再加上有残留炎症风险的患者心血管事件复发率较高，这凸显了对新型治疗药物的迫切需求。最近的试验，如CANTOS和COLCOT，表明针对炎症可以补充心血管疾病治疗；然而，这种方法与接受抗炎治疗的个体中感染相关不良事件的发生率较高有关。因此，寻找新的有效治疗药物至关重要。
血管平滑肌细胞（VSMC）位于血管壁中层，在动脉粥样硬化中起着核心作用。成熟的VSMC表现出收缩表型，但在受到刺激时，它们可以转变为合成表型。这种表型转换涉及收缩性VSMC特异性标志物的下调，包括α-SMA（Acta2）、SM-MHC（Myh11）、Cnn1和Sm22α，从而导致增殖和迁移能力增强。VSMC表型转换在动脉粥样硬化中的意义已得到充分证实，抑制这一过程对晚期动脉粥样硬化有益。心肌素-血清反应因子调控模块是表型调控的核心组成部分。研究发现，心肌素的重新表达增加了小鼠颈动脉中平滑肌细胞收缩表型标志物，同时平滑肌细胞迁移和增殖减少。AMPKα2缺失可诱导平滑肌细胞表型转换，并以NFκB-KLF4依赖的方式促进动脉粥样硬化斑块不稳定性的特征。脱氢紫堇碱（DHC）是从传统中药紫堇块茎中提取和分离的一种生物碱。研究表明，它具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤和抑制去甲肾上腺素释放的作用。
作者研究表明，DHC通过改善全身和血管炎症，改善了西方饮食喂养的
Apoe−/−小鼠的动脉粥样硬化和主动脉顺应性。然而，DHC在VSMC中的作用仍未得到探索，而且DHC是否通过调节VSMC表型转换来影响动脉粥样硬化斑块尚不清楚。本研究旨在使用颈动脉损伤小鼠模型和体外细胞实验探索DHC在VSMC表型转换和斑块中的作用和机制。
【结果部分】
1.根据 RNA-seq 分析，用 DHC 处理的 VSMC 中收缩表型标志物上调。
2.DHC 维持 VSMC 收缩表型。
3.DHC 体外抑制 PDGF-BB 诱导的 VSMC 分泌表型转变。
4.DHC 抑制 PDGF-BB 诱导的 VSMC 增殖和迁移。
5.DHC 减轻
Apoe−/−小鼠的颈动脉粥样硬化
6.DHC 维持 Apoe−/− 小鼠颈动脉斑块的 VSMC 收缩表型。
7.DHC 通过上调 Spta1 表达维持大鼠 VSMC 的收缩表型。
【结论与讨论】
在这项研究中，作者研究发现DHC在维持VSMC收缩表型、抑制表型转换和减轻Apoe−/−小鼠的动脉粥样硬化方面发挥着重要作用。并将Spta1确定为关键介质有助于了解所涉及的分子机制。这些发现不仅有助于了解DHC的潜在治疗效果，而且为含有DHC的中草药在CVD中的临床应用开辟了途径。
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