十亿年前的生存智慧，成了现代人的催老剂。

自从做抗衰科普以来，派派已经盘点过不下百种抗衰物质，但是屹立在巅峰的始终都有雷帕霉素。关于它的抗衰机制——TOR（雷帕霉素靶点，在哺乳动物中叫“mTOR”），派派也已经在过去的五六年中唠叨过至少上百次了。

许多人或许都知道这个公式：TOR激活=细胞开启生长模式，TOR抑制=细胞开启节能模式+自噬启动。以雷帕霉素为代表的许多抗衰物质，也或直接或间接地通过抑制TOR来产生抗衰效果。因此，只要TOR仍旧是抗衰的关键，那么雷帕霉素的地位将很难动摇。

图注：雷帕霉素：我只是静静地站在岸边，看着对手们的尸体一个个漂流而下。

可不知大家是否想过这么一个问题，你TOR一个调控细胞生长的中枢，你老老实实促进生长发育不香吗？干嘛非要整出促进YAN症这种烂活儿呢！？（TOR激活后的促YAN效应便是我们衰老的推手之一）

不然我们何必费尽心机，又是节食又是找抗衰物质的，不就是要治治你这臭毛病……

所以！咱们今天的科普，就是要把这个细节问题搞搞清楚——为啥TOR这个浓眉大眼的，会演化出促进YAN症这种“糟粕”的下游效应。

首先，我们明确一个事实——TOR通路并非天然就带着“促YAN”标签。早在真核生物出现之前，TOR通路就已经诞生了[1]，想要理解TOR通路在进化中的“辈分”有多高，可以参考下图：

很多时候我们可能下意识认为“吃多长个”是非常天经地义的现象（不然营养留着过年吗？）。但其实，在TOR通路出现之前，情况并非如此。让我们穿越回远古时期，看看真核生物诞生之前，原核生物是什么情况。

那时候的原核生物行为极其呆板，用一个极端的例子来说明：原核生物A如果一直呆在稳定供应营养的环境中还好（A：感谢大自然的馈赠.jpg），可若是环境变化，不再有充足的营养时，它却仍旧将大量的能量投入到高耗能的生长和分裂行为中。

为大家报导一段某原核生物A的惨痛经历：

现代人：你的能量都快见底了！为什么还在生长还在分裂！
原核生物A：啊？我不到啊，生长一时爽，一直生长一直爽！阿巴阿巴阿巴……
能量值：警告！严重不足！警告！严重不足！
原核生物A：还在分裂.jpg
能量值：❌已归零
原核生物A：欸！怎么突然没能量了？啊我死了……

这时候，一些更聪明的原核生物掏出了它们的创新发明——TOR通路，突破性地将营养感知与生长调节联系在了一起。

TOR通路通过全面感知氨基酸、能量水平、氧气供应等多种信号，一看到数据不对劲就立马给细胞发送“省电模式启动”的通知，让细胞的行为切换非常丝滑，进而使个体在更复杂多变的环境中获取生存优势[2]。

图注：在营养匮乏状态("-Nutrients")和营养充足状态("+Nutrients")下，mTORC1如何整合多种上游信号：通过GATOR和Rag GTPases感知氨基酸，通过AMPK感知葡萄糖和能量水平，通过PI3K-AKT通路感知胰岛素……

是的，作为一个划时代的发明，TOR当时很纯粹地干着“感知环境营养+调节生存策略”的活儿，至于促进YAN症……真核单细胞生物：笑死，YAN症是多细胞生物才有的玩意你居然问我为什么不会发YAN[3]？

在理解了TOR的出道时间之后，我们也要理解YAN症最初的意义，才能更好理解为何这两个看似八竿子打不着的机制在后来被迫“绑定营业”。

简单来说，YAN症作为个体进行免疫防御的形式之一，最初的设定就是让细胞通过释放YAN症因子这一求救信号，来召唤免疫细胞消灭病原体。

可在古老时期，这种“检测到病原体后再发动YAN症”的模式终究有些被动，很多时候响应也不及时，导致错失了灭杀病原体的最佳时机。

这时候又一些演化史中的天才物种又开始开动小脑筋——有没有办法能够更加前瞻性地启动YAN症防御机制呢？

有些物种通过自然选择这一强大的算法发现了一个惊人的规律——营养越丰富的环境，微生物就越是活跃。大家可以联想一下食物腐败的原因，以及厨房环境是否极容易滋生细菌？而这些就是YAN症需要对抗的病原体。

多细胞生物心想：既然如此，我们在感知到丰富营养的时候就直接开启YAN症反应，岂不是就能先发制人？

于是在多细胞生物这一演化阶段，TOR的营养感应功能就与促进YAN症的下游效应绑在了一起，只要闻到营养的味儿，不用等病原体来犯，直接开启防御预案！

在很长一段历史时期中，这种激进策略让这类多细胞生物获得了巨大的生存优势，于是这种TOR信号与免疫反应整合的特性就深深地刻在几乎所有多细胞动物的DNA中[4]（这句话不是形容）。

因此，至少在以前大多数时候，TOR与YAN症的绑定并不是什么坏事，直到现在，急性的YAN症激活在大多数情况下都是好事。

而如今我们所烦恼的，是TOR通路长期激活带来的慢性YAN症——哪怕病原体没了，YAN症也在持续释放火力，对我们的细胞和组织造成杀伤，因此成为了衰老的重要推手。从现代人的角度来说，面对TOR这种“一有营养就促YAN”的作风，我们可能会觉得——你疑似有点太极端了.jpg

可我们的多细胞生物祖先也无辜啊，它们在演化时，也不可能考虑到现代环境下，人类因为营养过剩和久坐不动的生活方式引起的TOR通路连轴转这种情况。在它们看来，咱这可能都属于幸福的烦恼了（如果它们会思考的话）。

不过如果持续的营养供给意味着TOR通路持续地激活和持续的YAN症的话，那么我们很难不疑惑——小孩子长身体时期不也是需要持续地摄入营养吗？不也是要靠TOR通路的激活来促进身体发育吗？咋就不用担心孩子们有YAN症促衰的烦恼呢？

答案也很简单，儿童的免疫系统发育不完全，对TOR的促YAN信号迟钝，因此细胞因子、YAN症因子的反应比成年人要弱[5]。

图注：免疫应答的强度随着年龄的变化曲线。促YAN反应被包括在图中的“Th1”应答中。

说到底，TOR通路也只是发号施令的，并不负责执行具体的YAN症反应，若免疫系统对TOR的促YAN信号不敏感，TOR就算喊破喉咙也很难引发持续性的YAN症反应。

而这种幼年免疫发育不全的现象，或许也是一种进化上的权衡，对于幼年个体来说，如何让身体生长和发育才是主要矛盾，而如何抵御病原体则是次要矛盾。

这种优先排序可以确保将能量资源更多地分配给组织器官发育这种基建任务，毕竟，打激活YAN症这种防御战也是要烧不少能量资源的，因此这类取舍不难理解。

一个可以佐证这一观点的证据是，如果按照成年人的正常静息能量消耗去计算小朋友的静息能量消耗，算出来的数值往往会比实际测量值低200~400 kcal/day[6]：

图注：横轴为年龄4-14岁，纵轴为实际测量的能量消耗-按成人标准计算的能量消耗，可以看出在接近青春期时，儿童的代谢活跃度进一步提高。

这很可能就意味着在发育时期，身体为了支持生长发育而需要消耗额外的能量，也就解释了为何儿童的每公斤体重的能量消耗高于成年人的现象。

可一旦身体的发育已经完成，如果我们仍旧按照发育期的标准去摄入能量，而原本的耗能大户（组织器官发育）已经下线了，那这部分多余的能量会去哪？

首先，相当一部分能量转化为脂肪，其次，这时候免疫系统正好也已经发育完善了，免疫细胞表示：反正你这能量放着也是放着，不如给我，咱们愉快地发YAN吧！TOR大哥都叫了好久了!

就这样，原本兢兢业业的TOR通路就背上了促YAN促衰的锅……因此，我们普通人想要驾驭住TOR通路，可能关键的问题，最后就要落到尽量不要让我们摄入的热量（或者说营养物质）过度地积累。

派派不禁感慨，这么一路捋下来，还真不好说到底是TOR背叛了人类，还是人类背叛了TOR，最终，或许也只能怪我们人类基因组这一坨屎山代码跟不上时代发展的步伐吧……

—— TIMEPIE ——

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